תהליכים של דלקות חוזרות הנובעות ממחלה, פציעה, או זקנה ותהליכי תיקון שאינם תקיניםעלולים לאורך זמן להוביל להצטברות של רקמה צלקתית, שהופכת את הרקמה לקשיחה יותר ומשבשת בהדרגה את המבנה ואת התפקוד שלה. התהליך הזה, המכונה פיברוזיס, יכול להתרחש בין היתר בריאות, בכבד, במוח, בכליות ובלב, והוא מעורב בשורה של מחלות כרוניות.
במשך שנים נחשב פיברוזיס לתהליך שלא ניתן להפיכה. גם כיום, בחלק מהמחלות הפיברוטיות, בהן קיימים טיפולים, הם מתמקדים בעיקר בהאטת התקדמות המחלה. אלא שגישה חדשה לפיתוח תרופה למחלות מורכבות כמו פיברוזיס, מבקשת לבדוק אפשרות אחרת: לא רק להאט את הצטלקות הרקמה, אלא לעודד את המנגנונים הביולוגיים שמעורבים בתהליך התיקון שלה.
באופן מפתיע, אחד הרעיונות שעומדים מאחורי הגישה הזאת הגיע דווקא מחקר הסרטן. פרופ' יובל שקד וד"ר מיכאל טימנר, חקרו את האופן שבו גידולים מגיבים לטיפולים אנטי-סרטניים. אחת התופעות שנחקרו היא הקשר בין תאי גזע בסביבת הגידול לבין עמידותו לטיפול. כאשר תאי גזע נחשפים לכימותרפיה ולסוגים אחרים של סטרס, הם מגיבים באמצעות הפרשת מגוון חומרים, ובהם חלבונים, אנזימים ומולקולות פעילות נוספות – שמשפיעים על יכולת אותם תאי גזע להגיב למצב הדחק.
מבחינת הטיפול בסרטן, התגובה הזאת עלולה להיות בעייתית: אותם מנגנונים שנועדו להתמודד עם פגיעה ולסייע לתאי הגזע לשרוד משפיעים על סביבתם ותורמים גם ליכולת הגידול להתאושש ואפילו לשגשג. אבל מכאן עלתה שאלה מדעית חדשנית אחרת: האם אפשר לקחת את אותה תגובת הישרדות ולרתום אותה דווקא לתיקון רקמות?
זהו הרעיון שעליו מבוססת הפלטפורמה הטכנולוגית שמפתחת Remedy Cell. במקום לתת למטופל את תאי הגזע עצמם, החברה משתמשת בחומרים שהתאים מפרישים – מכלול המכונה סקרטום. תאי גזע מתורמים בריאים נחשפים במעבדה לסטרס מבוקר, שנועד לגרום להם להפריש תמהיל מסוים של חומרים פעילים. לאחר מכן התאים עצמם מסוננים החוצה, והחומרים שהפרישו נאספים והם הופכים לתרופת מדף, שעומדת בבסיס המוצר הנחקר.
להפוך את הסטרס למנגנון של התחדשות
את Remedy Cell ממנכ"לת אילת דיליאון משיח, וד"ר מיכאל טימנר משמש בה סמנכ"ל מחקר ופיתוח. שורשי הפיתוח נעוצים
במחקר שערך ד"ר טימנר במעבדתו של פרופ' יובל שקד בטכניון.
"השפעת סביבת הגידול על אלימות הגידול ועמידותו לטיפול היתה מוכרת מהספרות. בעבודת הדוקטורט שלי מצאנו שתאי גזע מזנכימאליים, בעקבות החשיפה לטיפולים אנטי-סרטניים מעודדים להישרדות של תאי גזע סרטניים ובכך את הרגנרציה והאלימות של הגידולים", מספר ד"ר טימנר. פרופ' שקד ואני שאלנו אם אפשר לקחת את התגובה הזאת לכיוון של רגנרציית רקמות, והתחלנו לחקור אותה בצורה רחבה יותר".
החוקרים בחנו כיצד סוגים שונים של טיפולים אנטי סרטניים משפיעים על תאי גזע ואילו חומרים מופרשים בעקבות החשיפה. בהמשך נבדקו התוצרים במודלים שונים, בהם מחלות פיברוטיות של הריאה, הכבד והעור.
"גילינו שסוגים שונים של סטרס יוצרים תגובות שונות בתאים", אומר ד"ר טימנר. "כתוצאה מכך משתנה גם הרכב החומרים שהם מפרישים – חלבונים, אנזימים, חומצות שומן ומולקולות נוספות. אנחנו מסלקים את התאים עצמם ומשתמשים בחומרים שהופרשו".
לדברי דיליאון משיח, מקור התאים הוא תורמים בריאים. "אנחנו משתמשים בתאים אלוגניים מתורמים בריאים ומבצעים עליהם במעבדה את התהליך שנועד לייצר את פרופיל ההפרשה שאנחנו מחפשים. תאים אלו עדיפים על תאי החולה, מאחר ותאי החולה הם אלו שהובילו להיווצרות המחלה, וסקרטום עדיף על התאים עצמם, מאחר וכך יש לנו בקרה מדוקדקת על החומרים שהתאים הפרישו".
ההבדל בין הגישה הזאת לבין החלק הארי מהתרופות הקיימות וגם אלו שנמצאות בפיתוח, לטענת החברה, הוא בריבוי החומרים הפעילים. תרופות רבות מבוססות על מולקולה מוגדרת שפועלת על מטרה ביולוגית במסלול מסוים. הסקרטום, לעומת זאת, מכיל אוסף של חומרים שמקורם בתגובה הטבעית של התא לסטרס ולכן משפיע על מספר תהליכים ביולוגיים במקביל.
בבדיקות שערכה החברה, מספר ד"ר טימנר, נמצאו שינויים בביטוי בחלבונים המעורבים בין היתר בפירוק ובבנייה מחדש של החומר הבין תאי, בפעילות מערכת החיסון ברקמה ובשיפור תפקודי מיטוכונדריה. שילוב ההשפעות האלה נועד לשנות את סביבת הרקמה הפיברוטית ולעודד תהליכי תיקון.
זה גם היה האתגר. משום שמדובר בתערובת מורכבת של חומרים ולא במולקולה בודדת, היה על רמדי סל לפתח תהליך ייצור עקבי בתנאי GMP – תנאי ייצור נאותים הנדרשים לייצור מוצרים רפואיים באופן מבוקר. בנוסף לאפיון מוקפד, סטנדרטיזציה ובקרה המאפשרות זיהוי מדויק של תוכן המוצר כמו גם מבחני פעילות מדוקדקים.
מורכבות המוצר היא גם חלק מהרעיון שעומד בבסיס הפיתוח. רקמה פיברוטית אינה תוצאה של תקלה יחידה, אלא של שורה של תהליכים שמזינים זה את זה: דלקת, פעילות של תאי מערכת החיסון, הצטברות של חומר חוץ תאי ושינויים בהתנהגות התאים ברקמה. לכן, מסבירים בחברה, השפעה על כמה מסלולים במקביל עשויה להוביל לתהליכי חידוש הרקמה, רגנרציה ונסיגת המחלה.
"המטרה אינה לפעול על בעיה ביולוגית אחת, אלא להשתמש במגוון חומרים אותם התא הפריש ולהשפיע על מגוון מסלולים בו זמנית ובכך לאפשר רגנרציה של הרקמה", אומר ד"ר טימנר. "אנחנו כל הזמן ממשיכים לחקור כיצד מכלול החומרים שהתא מפריש משפיעים על סביבת הרקמה הפיברוטית. זה גם מה שהופך את הפיתוח למורכב יותר: צריך לדעת מה נמצא בתוך התערובת, אילו מרכיבים משמעותיים לפעילות שלה ואיך מבטיחים שהמוצר שמייצרים היום יהיה עקבי גם בייצור הבא".
Remedy Cell החליטה למקד בשלב הראשון את הפיתוח בפיברוזיס ריאתי אידיופתי (IPF) – מחלת ריאות כרונית סופנית שבה מתפתחת הצטלקות מתמשכת של רקמת הריאה מסיבה לא ידועה. ככל שהמחלה מתקדמת, הרקמה נעשית נוקשה יותר ויכולת הריאות לבצע את חילופי הגזים נפגעת. קיימות תרופות שמאטות את קצב התקדמות המחלה, אך הן אינן מתקנות את הרקמה שכבר הצטלקה.
"זו מחלה קשה עם צורך רפואי משמעותי", אומרת דיליאון משיח. "זו אחת הסיבות העיקריות שבחרנו להתחיל בה, בנוסף לכך שניתן באמצעות ברונכוסקופ להנגיש את התרופה ישירות לריאה. אנחנו נמצאים כיום בניסוי קליני פאזה ראשונה שמטרתו המרכזית היא לבחון את בטיחות הטיפול בחולי IPF, יחד עם זאת אנחנו משקיעים משאבים רבים על מנת שנוכל ללמוד גם את השפעת הטיפול על מנגנונים ביולוגיים של המחלה".
לפני המעבר לבני אדם ביצעה החברה מחקרים פרה קליניים מקיפים הן בבעלי חיים והן ניסויים ברקמות ריאה אנושיות שהוסרו במסגרת השתלות של חולי IPF. חשיפה של רקמה פיברוטית לסקרטום הראתה שינויים במבנה רקמת הריאה ושיפור במצב הפיברוזיס. במודלים בבעלי חיים נבדקו גם מדדים תפקודיים של מערכת הנשימה.
הממצאים המעודדים הללו הם שהובילו את החברה לשלב הקליני, לאחר קבלת התייחסות חיובית מה-FDA לתיק הפיתוח פרה-קליני והתוכנית הקלינית של הפאזה הראשונה
ב-Pre-IND, ואישור משרד הבריאות הישראלי. בשלב הראשון, הדגש הוא כאמור על בטיחות וסבילות, אך במקביל החברה אוספת מידע על יעילות התרופה באמצאות מגוון כלים כמו הדמיית CT וניתוח AI, בדיקת נוזלי דם (פלסמה), בדיקת נוזלי ריאה (BAL) ובדיקת תפקודי ריאות. מעבר מהשלב הפרה-קליני: ניסויי תאים וחיות, לשלב הקליני, הוא נקודת מבחן משמעותית. בשלב זה יש להוכיח שהיעילות בחיות מתורגמת גם ליעילות בבני אדם. כחלק מהתהליך יש לקבוע מה יהיה המינון ומשטר הטיפול כפועל יוצא משולב של הבטיחות, היעילות ומשכה. מסקנות אלו מתורגמות אף בשלבים מתקדמים יותר לשיפור במדדים קליניים ולהצהרת המטופל ומשפחתו לשיפור באיכות החיים.
מבחינת Remedy Cell, ניסוי הפאזה הראשונה המתנהל במספר מרכזים בישראל נועד להדגים את בטיחות הטיפול ולאסוף אינדיקציות ליעילות. בכך יספק המחקר תשובה ראשונית לשאלה אם הטכנולוגיה יכולה לשנות את מהלך המחלה. מחקר זה נועד לבנות את הבסיס לפיתוח קליני מתקדם אשר יורחב לניסוי רב מרכזי בינלאומי.
מהוכחת היתכנות לטיפול בבני אדם
Remedy Cell נוסדה ב-2020 וממוקמת בפארק מת"ם בחיפה. המחקר והפיתוח שלה נעשים בישראל בשיתוף יועצים בינלאומיים ביניהם המנהל הרפואי ד"ר פול פורד שהוביל את המחקרים הגדולים ביותר בתחום ה-IPF, כמו גם מובילי דעת קהל פרופ' טובי מהר, פרופ' מרטין קולב ופרופ' מרדכי קרמר. בין המשקיעים בחברה נמנים קבוצת תדמור, הטכניון וחברת פארמה אירופאית Bioprojet, והחברה אף זכתה לתמיכת רשות החדשנות.
"הפטנט שלנו, להבדיל מפטנטים אחרים המגנים על סקרטום, מתייחס לשפעול תאי גזע באמצעות טיפולים אנטי סרטניים שיוצרים בהם סטרס ולשימוש בתוצרים שהם מפרישים", אומרת דיליאון משיח. לדבריה, "לצד הפיתוח המדעי החברה הצליחה להפוך מערכת ביולוגית מורכבת למוצר שאפשר לייצר בצורה הדירה בהתאם למאפייני השחרור שנקבעו".
"מעבר לכך שאנחנו עומדים בדרישות הקליניות לייצור המוצר שיתמוך במחקר הנוכחי, אנחנו לומדים כל הזמן יותר על המוצר, מרכיביו ועל מנגנוני הפעולה שלו", אומר ד"ר טימנר.
מאחר ומדובר בפלטפורה, הניסויים הקלינים ב-IPF עשויים להוות הוכחת היתכנות להתאמתו של הסקרטום גם למחלות פיברוטיות באיברים נוספים. מבחינת החוקרים, היתרון האפשרי של הסקרטום הוא בכך שאין מדובר בחומר פעיל יחיד אלא בתמהיל ביולוגי שעשוי לפעול בכמה מסלולים במקביל. על ידי התאמת הגורם שמשפעל את תאי הגזע, ניתן לייצר סקרטום העונה על הצורך הקליני ברקמה ומחלה ספציפית. כמובן שכל אינדיקציה חדשה תדרוש מחקר ופיתוח נפרדים והוכחה קלינית משל עצמה אך הידע שאותו צברה ותצבור החברה, יהווה לכך יתרון משמעותי.
לוחות הזמנים בפיתוח תרופות ארוכים, וגם ב-Remedy Cell מודעים לכך. דיליאון משיח מציינת כי יעד החברה הוא להתקדם בשנים הקרובות לשלבים קליניים נוספים, וכי בכפוף לתוצאות הניסויים ולתהליכים הרגולטוריים, היא מכוונת לסביבות 2030 כיעד אפשרי למסחור המוצר הראשון לטיפול ב-IPF. התוכנית העסקית היא להגיע לאחר ניסויי פאזה שניה לנקודה שבה ניתן יהיה לבחון שיתוף פעולה עם חברת פארמה גדולה להמשך הפיתוח הקליני והמסחרי.
האם מנגנון שתאים מפעילים כדי להתמודד עם פגיעה יכול להפוך לכלי טיפולי שמסייע לרקמה חולה להשתקם?
"היום אנחנו עדיין בשלב שבו צריך להוכיח את הדברים בבני אדם", אומר ד"ר טימנר. "יש לנו תוצאות פרה קליניות מרשימות שנתנו לנו בסיס להתקדם, ועכשיו צריך לראות מה יראו הניסויים הקליניים".
אם התשובה תהיה חיובית, החידוש לא יהיה רק במוצר מסוים למחלת ריאות אחת. הוא עשוי להצביע על דרך חדשה לטיפול ברקמות פגועות: לא להחליף את התא ולא להתמקד במולקולה בודדת, אלא לנסות לרתום את מערכת התגובה והתיקון של תאי גזע בריאים בתגובה של סטרס – ולהשתמש בהם לתהליכי ריפוי.
המידע בכתבה הוא כללי ואינו מהווה משום המלצה, חוות דעת מקצועית או תחליף לאבחון רפואי והתייעצות עם גורם מוסמך ומקצועי. התאמת הטיפולים נעשית באופן אישי, בהתאם למצבו של כל אדם, להתוויות ולשיקול דעת מקצועי.
לפרטים >>
בשיתוף Remedy Cell
