לפי ההערכות האחרונות של ארגון הבריאות העולמי (WHO) והאגודה הבינלאומית לחקר הסרטן (IARC), ישנם כיום כ-53.5 מיליון מקרי סרטן ברחבי העולם, נתון המושפע מגורמים דוגמת הזדקנות האוכלוסייה ושינויים באורח החיים. בשנת 2022 בלבד אובחנו כ-20 מיליון מקרי סרטן חדשים ו-9.7 מיליון מקרי מוות הקשורים לסרטן, ולפי ההערכות מספר מקרי הסרטן החדשים בשנה צפוי לעלות באופן משמעותי בעשורים הקרובים ולהגיע ל-35 מיליון עד שנת 2050. אחד מגורמי התמותה מסרטן הוא קכקסיה (Cachexia, בעברית: "כיחשון") — הפרעה המאופיינת באובדן משקל הגוף, שרירי השלד ורקמת השומן ומופיעה בעיקר בסוגי סרטן אגרסיביים, כגון סרטן הלבלב, הוושט, הקיבה, הריאות, הכבד והמעי — האחראים למחצית ממקרי המוות מסרטן בעולם. "מחקרים העוסקים בקכקסיה סרטנית מראים כי כ-30% מכלל חולי הסרטן בעולם, כ- 2.9 מיליון בני אדם, ימותו מהתופעה, וכי כבר עכשיו 85% מחולי סרטן מערכת העיכול חולים בקכקסיה וכך גם 83% מחולי סרטן הלבלב ו-59% מהסובלים מסוגי סרטן הקשורים לדרכי הנשימה", מסביר רונן סרוסי — מייסד מטבוקיור (MetaboCure), חברת סטארט-אפ שנוסדה במטרה לפתח תרופה לטיפול במחלה, שאותה הקים יחד עם חברת Tarom Innovative באמצעות ד"ר דרור מלמד, מנכ"ל ומנהל הטכנולוגיה במטבוקיור, והחוקרת הראשית פרופ' איילת ארז.
פרופ' ארז היא חוקרת במכון ויצמן למדע בוגרת הטכניון, רופאת ילדים וגנטיקאית, בעלת דוקטורט בגנטיקה של הסרטן מאוניברסיטת תל אביב. היא מתמקדת בחקר הקכקסיה ואף זכתה למענק POC ERC היוקרתי של האיחוד האירופי להובלת התגליות המדעיות המעורבות בפרויקט הנוכחי, שעליהן מבוססת חברת מטבוקיור. כיום פרופ' ארז גם מייעצת במרפאה האונקו-גנטית בבית החולים שניידר.
ד"ר מלמד הוא בעל דוקטורט בביולוגיה מולקולרית ותאית מהפקולטה לווירולוגיה במכון ויצמן למדע ו-MBA מאוניברסיטת בר-אילן. הוא מילא תפקידי ניהול בכירים בתעשיית הביו-פרמצבטיקה. רונן סרוסי, מייסד ויו"ר החברה, הוא בוגר תואר ראשון בהנדסת סביבה והנדסת תוכנה מהטכניון, וכן לימודי מינהל עסקים באוניברסיטת תל אביב. יש לו יותר מ-20 שנות ניסיון בתפקידי ניהול בתעשיית הפארמה והמכשור הרפואי ויזמות בתחום.
השלושה מסבירים מדוע חשוב כל כך שפיתוח שהוכיח את עצמו על עכברים יהפוך לתרופה שיכולה לסייע לחולים הסובלים מקכקסיה סרטנית.
סיבוך שכיח
קכקסיה, שיכולה להופיע גם עם מחלות אחרות, הוא סיבוך שכיח של סרטן, שגורם לחולה לאבד כמויות משמעותיות של שרירי השלד ושומן הגוף, דבר שמוביל לירידה דרמטית במשקל ועלול להשפיע על איכות החיים ועל היכולת והאפקטיביות של הטיפול במחלת הסרטן, ונחשב למצב סופני המוביל בסופו של דבר למוות. תסמינים נוספים של קכקסיה סרטנית, בנוסף לאובדן של יותר מ-5% ממשקל הגוף הכולל וירידה במסת שריר ושומן, כוללים עייפות וחולשה, אנמיה, זיהום ואף אנורקסיה.
כיום לא ניתן לרפא קכקסיה סרטנית, גם לא בעזרת הגדלת כמויות המזון שצורך החולה, עם דגש מיוחד על מזונות עתירי חלבון וקלוריות. ד"ר מלמד מדגיש כי כיום המענים הניתנים לסובלים מהתופעה מטפלים בסימפטומים אך לא בשורש הבעיה, ולכן אינם מונעים לדבריו מקרים רבים שבהם החולה נפטר מהקכקסיה עצמה, ולא בהכרח ממחלת הסרטן שממנה הוא סובל.
פריצת דרך מחקרית
את המענה לבעיה מנסה לתת כיום צוות הסטארט-אפ הביו-פרמצבטי מטבוקיור, המתמקד בפיתוח פתרונות חדשניים להפרעות מטבוליות ובאופן ממוקד בקכקסיה סרטנית. זאת באמצעות תרופה פורצת דרך שנועדה לטפל בשורש מנגנון המחלה, המבוססת על mRNA המתורגם בתאי הכבד של החולה לחלבון הקרוי HNF4α. מטרת התרופה שבפיתוח היא להחזיר את האיזון המטבולי, וכך להגדיל את סיכויי הישרדותם של חולי סרטן ויכולתם להגיב לטיפולים, ובמקביל לשפר את איכות חייהם. זה נעשה על בסיס גישה המשלבת הסתכלות רפואית והבנת השפעת איכות חייו ומצבו הגופני הכולל של המטופל וספציפית תפקוד הכבד שלו, על הישרדותו. לגישה זו נחשפו מלמד וסרוסי כשגילו את מחקרה של פרופ' ארז. במחקר זה מצאה פרופ' ארז כי בעקבות הדלקת הנגרמת בתגובה לסרטן יש הסננה מוקדמת של תאי חיסון מולדים לכבד, אשר מביאה לירידה חדה ברמות ה-HNF4α, חלבון גורם שעתוק (Transcription Factor) המצוי בהפטוציטים — תאי הכבד — שתפקידו לווסת ביטוי של חלבונים האחראים על חילוף החומרים ולפיכך אחראי לאיזון המטבולי בגוף. פרופ' ארז וצוותה, בראשות ד"ר עומר גולדמן, הראו שכאשר ביטוי החלבון HNF4α מושתק, בתהליך מורכב שאת שלביו הם פיענחו, מתחיל פירוק של שומן וסיבי שריר ומתפתחות התופעות המאפיינות את הקכקסיה, ובד בבד מעודדות את התפתחות הגידול הסרטני. פיצוח המנגנונים התאיים והמולקולריים הגורמים לקכקסיה בידי פרופ' ארז וצוותה הוא תגלית חשובה ביותר שזכתה להד נרחב בקרב הקהילה המדעית, והניחה את היסודות לפיתוח תרופה."אם גורם עיקרי כמו HNF4α מושתק ומביא לאובדן האיזון המטבולי, הרי שניתן להחזירו לתאי הכבד בעזרת טכנולוגיית mRNA, ששימשה ליצירת החיסונים נגד וירוס הקורונה", מסביר מלמד ומוסיף כי בשיטה זו מחדירים לתאים רנ"א שליח (mRNA) המקודד לחלבון הרצוי, שכאשר הוא מגיע לתאי המטרה מתורגם לחלבון שבו מעוניינים, במקרה הזה ל-HNF4α. פרופ' ארז מדגישה כי בניסויי מעבדה בעכברים היא הוכיחה ששחזור רמות הביטוי של החלבון גרם לעכברים חולים וכחושים לעלות במשקלם, תוך עלייה במסת השריר והשומן, האריך את חייהם והביא לירידה בגודל הגידול, לעומת עכברים שלא טופלו בקבוצת הביקורת. חלק מניסויי החיות בוצעו בשיתוף פעולה עם פרופ' אבי שרודר, ראש המעבדה לתרופות ממוקדות מטרה וטכנולוגיות רפואה אישית בטכניון.
פתרון אפשרי למחלה המזוהה כמצב סופני
מייסדי החברה מספרים שהחליטו להקים סטארט-אפ דווקא בתחום הקכקסיה הסרטנית לאחר שהבינו כי חולי סרטן רבים מידרדרים למצב סופני זה, הגורם להם לחוסר תפקוד פיזי ונפשי, וכי נוצרת אצלם עמידות לטיפולים השונים הניתנים למחלת הסרטן, דבר שמחמיר את הרזון והמחלה. "כשמדובר במחלת הסרטן הקכקסיה משפיעה על כל מהלך המחלה ומזוהה כמצב סופני, דבר שגורם לתסכול עצום בקרב הרופאים. זאת מכיוון שאין כיום טיפול לקכקסיה שגורמת לחוסר תגובה לטיפולים כנגד הסרטן. מעצם המראה הכחוש של החולה והתנהלותו מתגבשת גם ההבנה בקרב סביבתו שהסוף קרב ובא, ללא כל יכולת לעזור", אומר מלמד בכאב. "כשהתוודענו למחקר של פרופ' ארז שמאפשר את שימור רמות HNF4α — המנגנון הטבעי שאחראי על חילוף החומרים בכבד ומגביל את הגידול הסרטני אצל עכברים —הבנו שיש פה משהו מיוחד בכל הרמות: המדעית, הטכנולוגית והאישית. זאת במיוחד כשהרגשנו שהכוח המניע של פרופ' ארז הוא טובת החולה והרצון לרפא את המחלה מהשורש ולא רק את הסימפטומים".
קכקסיה סרטנית — איום שכיח ונפוץ
מלמד מציג נתונים שמתארים מצב חמור שמעיד על הצורך בפיתוח שמובילה מטבוקיור: "קכקסיה מובילה למוות ב-30% ממקרי הסרטן ומופיעה בקרב 85% מהסובלים מסרטנים אגרסיביים, וברוב המקרים כתוצאה מהקכקסיה גם אין תגובה לטיפול. כדי לתת מענה אפקטיבי נתמקד בשלב הראשון בקכקסיה שנגרמת מסרטן הלבלב שמשפיעה על כ-83% מחולי סרטן זה, שלפי המחקרים עתידים למות מקכקסיה, רזים וכחושים, ללא עצמאות תפקודית. באופן ספציפי לסרטן הלבלב, איננו מתכוונים 'להיכנס עם הראש בקיר' ולטפל בסרטן שעד כה כל ניסיונות הריפוי שלו נכשלו, אלא לטפל במצב הכללי של החולה כדי להביא לשיפור בתגובה לטיפולים ובמהלך המחלה הסרטנית", מוסיף מלמד.
פרופ' ארז מדגישה את העובדה כי הקהילה הרפואית בארץ ובארה"ב מצפה מאוד לתרופה שיכולה, לדבריה, להעניק לראשונה פוטנציאל לטיפול יעיל למצב שבו אין כיום פתרונות טובים.
מהי המשמעות של המחקר שעליו אתם מבססים את הפיתוח שעתיד לאפשר לחולי הסרטן להתמודד עם קכקסיה?
מלמד: "פרופ' ארז וצוותה הגיעו להבנה מעמיקה של המנגנונים המביאים לקכקסיה סרטנית והראו כי הגידול הסרטני גורם לתגובה דלקתית שפוגעת במטבוליזם של הכבד בשלבי מחלה מוקדמים, על ידי השתקת הביטוי של HNF4α. כתוצאה מכך ישנה פגיעה במטבוליזם חומצות שומן וחלבון, שתורמת לדלדול השריר ורקמת השומן. בצורה זו נוצר תיעדוף של נוטריינטים עבור הסרטן על חשבון גוף החולה, המתבטא בפירוק רקמות הגוף כדי שהגידול עצמו יוכל לצרוך יותר חומרי מזון ואנרגיה, כמו טפיל על פונדקאי, ומכאן קצרה הדרך לירידה במשקל הגוף ולמצב שמוביל למות החולה".
סרוסי: "הירידה לשורש הבעיה וההבנה המנגנונית הן מחצית מהדרך, אם לא יותר, לפתרון וזו המשמעות של המחקר שבו הצוות לא רק התייחס לתופעה עצמה, אלא לאיך היא נגרמת, ומצא פתרון שהודגם במודלים של סרטן בעכברים. כך אנחנו מגיעים כיום לפיתוח התרופה עם הוכחת היתכנות, שאם נטפל בקכקסיה כמו שאנחנו מתכננים עם התרופה שאנו מפתחים נוכל להביא בעתיד לפריצת דרך, החל משיפור ניכר בסימפטומים, יכולת החולה לקבל את הטיפול ושיפור איכות חייו והארכת משך החיים שלו".
פרופ' ארז: "העובדה שבמודל חיות התרופה עובדת וההבנה שמדובר בחלבון שהגוף בעצמו מייצר ושמתנהג דומה גם אצל אנשים מובילות להכרה של רופאים ואונקולוגים מהקהילה הרפואית שקיים סיכוי גבוה לאפקטיביות של התרופה עבור חולי סרטן בכלל וסרטן הלבלב והריאות בפרט".
כיצד התרופה שאתם עתידים לפתח מצליחה ליצור מנגנון שמונע את דלדול הגוף וצמיחת הגידול?
פרופ' ארז: "מטרת התרופה היא כאמור להחזיר את מה שחסר לגוף, דהיינו את החלבון החסר בכבד שהינו HNF4α, שכאמור מווסת את המטבוליזם בגוף. את הקשר בין היעדר HNF4α לקכקסיה הוכחנו, כאמור, במחקר שערכנו, כשאותם עכברים ללא חלבון זה פיתחו קכקסיה ומתו מהר מאוד. זאת לעומת עכברים שהזרקנו להם את ה-mRNA של HNF4α, שעלו במשקל והאריכו חיים".
סרוסי: "התרופה שלנו למעשה אמורה לעודד את שימור חילוף החומרים בגוף תוך השגת שליטה על המטבוליזם. זאת בנוסף להפסקת האספקה הקבועה של חומרים מזינים לגידול, החל משלבי המחלה המוקדמים. מכיוון שחלק מהשינויים שקורים בכבד משפיעים על מערכת החיסון, בעיקר על תאי הלימפוציטים, הרי שהתרופה גם תוכל לאפשר את שיפור תפקוד המערכת החיסונית שאמורה להילחם בגידול ולהגן על הגוף".
באיזה שלב נמצאת החברה בימים אלו?
מלמד: "אנחנו נמצאים בשלב של אופטימיזציה ופיתוח סופי של המולקולה עצמה, שבאמצעותה נטפל בחולה. התהליך אורך כשנתיים עד שלוש שנים וכולל את כל הבדיקות הנדרשות, כולל בדיקת אפקטיביות ורעילות. בהמשך נבחן גם את נושא קביעת המינונים הנכונים, המשטר הטיפולי, נושא הבטיחות ואלמנטים נוספים שנבדקים בשלבים הפרה קליניים, שבהם אנו נמצאים כעת. בסיום התהליך נתחיל את שלב הניסויים הקליניים, השלב המתקדם ביותר של פיתוח התרופה".
סרוסי: "אנו עתידים להיפגש עם נציגי ה-FDA, גוף שלפי הציפיות יגדיר את תוכנית הפיתוח כמועדפת. זאת בזכות היות התרופה מסווגת תחת הקטגוריות הנתמכות על ידי ה-FDA שהן: טכנולוגיה פורצת דרך, טכנולוגיה שתקבל עדיפות במסלול המהיר ותרופת יתום, שלושה אלמנטים שמגדירים את המסלול הרגולטורי המהיר ביותר המבוסס גם על צורך עצום ועתיד להגדיל את המעורבות הצפויה מצד הרשויות".
פוטנציאל השוק
"לאחר ניתוח שוק שערכה החברה נראה כי הפוטנציאל עצום, עם צפי הכנסות של מיליארדי דולרים והגנה רגולטורית", מגלה סרוסי. לדבריו, אחד מערוצי ההפצה המרכזיים הנשקלים של התרופה יהיה שיתוף פעולה עם אחת מרשתות הפארמה הבינלאומיות הגדולות.
"אחת מחברות התרופות המובילות נמצאת כיום בשלבי ניסויים קליניים לטיפול בקכקסיה סרטנית שמטפל בסימפטומים אך לא בסיבת המחלה", מדגיש מלמד שמגלה כי הצפי הגבוה להכנסות של אותה חברה הביא את המודעות לתחום לשיא וסרוסי מוסיף כי כך ייפתח השוק, דבר שלדבריו יגרום לחברות רבות לרצות לתפוס נתח נכבד ממנו, ולמטבוקיור פתרון משמעותי בתחום.
חברת מטבוקיור זכתה לאחרונה במענק של רשות החדשנות והיא מחפשת השקעות נוספות על מנת להאיץ ולהרחיב את תוכנית הפיתוח.
מטבוקיור (MetaboCure)
שנת הקמה: 2024.
מייסדים: חברת Tarom Innovative (ד"ר דרור מלמד), פרופ' איילת ארז, רונן סרוסי.
תחום עיסוק: פיתוח תרופה הרשומה כפטנט בארה"ב, אירופה וסין, שתאפשר טיפול בקכקסיה סרטנית.
מוטו מוביל: להחזיר חיים לחולי קכקסיה סרטנית.
לאתר החברה>>
ליצירת קשר: www.metabocure.com
בשיתוף מטבוקיור
