רפואת העיניים עוברת לאחרונה מהפכה של ממש הודות לטיפולים גנטיים שיכולים לתת מענה טיפולי למחלות רשתית הדורשות טיפול תכוף או שהיו עד כה חסרות מזור. פיתוחם של טיפולים גנטיים יאפשר מעבר מניהול תסמינים גרידא לטיפול בגורמים השורשיים למחלות רשתית שונות.
טיפול גנטי עבור AMD
ניוון מקולרי הקשור לגיל (AMD) הוא הגורם המוביל לאובדן ראייה בלתי הפיך אצל אנשים מעל גיל 50. ניתן לחלק את ה-AMD לשני סוגים עיקריים - AMD רטוב ויבש, כאשר AMD במצבו המתקדם נקרא גם אטרופיה גיאוגרפית. טיפול ב-AMD רטוב מסורתי מצריך הזרקות תוך-זגוגיות תכופות של תרופות מסוג נוגדני VEGF .VEGF הוא חלבון מסוג גורם גדילה שמאותת ליצירת כלי דם חדשים. במחלת ה-AMD חלבון ה-VEGF מעודד ייצור יתר של כלי דם והתוצאה היא דימומים ודלף של נוזלים בתוך שכבות הרשתית. הטיפול הגנטי העתידי לתופעה זו יתמקד בעידוד תאי הרשתית לייצור עצמאי של חלבונים טיפוליים כנגד פעולת היתר של ה-VEGF ובכך יאפשר טיפולים פחות תכופים והפחתה משמעותית של הנטל הטיפולי.
המצב הרטוב
באחד מהטיפולים הגנטיים המבטיחים ל-AMD רטוב, מוזרק לעין נגיף אדנו-וירוס (AAV) שנותן לעין פקודה גנטית לייצר נוגדני VEGF שנמצאים בשימוש באחת התרופות המקובלות כיום, כך שהעין עצמה הופכת למפעל ייצור לנוגדניVEGF. במחקר פאזה ראשונה שתוצאותיו פורסמו אשתקד, נמצא כי זריקה אחת של AAV לתוך הזגוגית יכולה לשמור על ראייה יציבה ולהפחית את נוזל הרשתית למשך שישה חודשים ויותר. המחקר מגייס בימים אלו מטופלים לפאזה שנייה והוא נערך במספר מרכזים בארה"ב.
טיפול גנטי בולט נוסף משתמש באופן דומה במקטעי DNA של AAV על מנת לייצר שברי נוגדני VEGF. הטיפול מבוצע באמצעות החדרת התרופה באופן תת רשתי בהליך ניתוחי, ועל פי נתוני מחקרים מוקדמים, הוא מעניק לתאי הרשתית רמת יציבות גבוהה לאורך זמן וכך עשוי לבטל את הצורך בהזרקות חודשיות לעין.
טיפולים אלו ודומיהם יכולים להוות מהפכה של ממש בטיפול ב-AMD רטוב, תוך הפחתת תדירות ההזרקות ושיפור התוצאות הטיפוליות. הצלחה של טיפולים מסוג זה יכולה להפחית משמעותית את עומס הטיפול בחולים ולשפר את איכות חייהם ואולי אף לשנות את מהלך המחלה המקובל.
המצב היבש
AMD יבש, במיוחד בשלב של אטרופיה גיאוגרפית, נוטה להתקדם באיטיות ולכן התערבות במנגנונים מוקדמים של המחלה באמצעות טיפול גנטי יכולה להשפיע רבות על מהלך המחלה. אחד הטיפולים הגנטיים המבטיחים בתחום מכוון לוויסות מערכת המשלים, שהיא חלק ממערכת החיסון של הגוף. מחקרים קודמים הראו שכאשר מערכת המשלים אינה מווסתת, היא תורמת להתקדמות המחלה. ניסויים קליניים מוקדמים מראים כי לצד האטת התקדמות האטרופיה, תרופה זו יכולה גם להעניק הגנה לתאי הרשתית מפני נזק נוסף וכך לשנות את מהלך המחלה. טיפול זה מציע תחזית מבטיחה יותר עבור אנשים שנפגעו מ-AMD יבש, עם פוטנציאל לשמר את הראייה ולמנוע ניוון במקום להסתפק בניהול התסמינים בלבד. קיימות חברות תרופות נוספות שמקדמות פיתוחים של תרופות דומות, במטרה להתערב במנגנונים שמובילים להתקדמות המחלה, וכך לעצור אותה או לעכב את התפתחותה. במרכז המקולה במערך העיניים שבאיכילוב מתקיים מחקר גנטי מסוג זה, בשיתוף עם עוד מרכזים מובילים בארה"ב. עד כה הנתונים מעודדים ומצביעים על בטיחות טיפולית גבוהה.
טיפולים גנטיים לרטינופתיה סוכרתית ו-DME
רטינופתיה סוכרתית (DR) ובצקת מקולרית סוכרתית (DME) הן סיבוכים עיקריים של סוכרת אשר עלולים להוביל לאובדן ראייה עקב דליפה של כלי דם ונפיחות של הרשתית. הטיפולים היום מסתמכים על תרופות נוגדות VEGF וסטרואידים במתן תוך זגוגיתי. גם כאן, בדומה ל-AMD, נדרשים טיפולים תכופים והעומס הטיפולי הוא גבוה ומעבר לטיפול גנטי יכול להוות מהפכה של ממש.
ריפוי גנטי נועד לרוב לטפל בגורמים השורשיים של DR ושל DME, עם זאת, אחד הטיפולים המבטיחים שנחקר כרגע, מתבסס על עיכוב מוגבר של VEGF במספר מנגנונים. זהו למעשה טיפול גנטי משולב שמטרתו דיכוי גבוה יותר של היווצרות כלי דם לא תקינים והוא כולל נוגד VEGF יחד עם מולקולה המכוונת ל-VEGF-C (תת מולקולה נוספת המבוטאת ביתר במחלות אלה). ניסויים מוקדמים הוכיחו כי טיפול זה מאפשר תדירות טיפול מופחתת תוך שמירה על בריאות הרשתית, מה שהופך אותו לאפשרות מבטיחה לטיפול בבצקת מקולרית למטופלי סוכרת ולמטופלי AMD רטוב.
מעבר ל-DME, טיפולים גנטיים חדשים שואפים לשנות את מהלך הרטינופתיה הסוכרתית עצמה, תוך התמקדות במסלולים המעורבים בשלבים המוקדמים של המחלה, כגון רטינופתיה סוכרתית לא-שגשוגית. אסטרטגיה חדשנית אחת משתמשת בטכנולוגיית עריכת גנים כמו CRISPR/Cas9 כדי לשנות גנים המעודדים דלקת ברשתית ודליפה של כלי דם.
טיפול פוטנציאלי נוסף כרוך באספקה בתיווך AAV של אנגיופואטין-1 - חלבון המייצב את כלי הדם ומונע דליפה. הטיפול מקדם את יציבות כלי הדם, עשוי להפחית בצקת ברשתית ולעצור את ההתקדמות של DR ללא הזרקות תכופות. מחקרים בבעלי חיים כבר הראו תוצאות מבטיחות, וניסויים בבני אדם צפויים להתחיל בקרוב.
בנוסף, נבדקים טיפולים גנטיים המכוונים ללחץ חמצוני, לאור ההשפעה הניכרת של עקה חמצונית על התפתחות רשתית סוכרתית.
טיפול במחלות רשתית תורשתיות (IRDs)
מחלות רשתית תורשתיות (IRDs) כוללות מגוון של הפרעות גנטיות וכולן מובילות לאיבוד שדה הראייה, לאובדן ראייה מתקדם ואף לעיוורון מלא. עד לאחרונה, לא היה בנמצא טיפול למרבית מחלות הרשתית התורשתיות, אך ריפוי גנטי מספק כעת תקווה חדשה לחולים.
ב-2022 אושר הטיפול הגנטי הראשון עבור IRDs המיועד עבור חולים עם מוטציות בגן RPE65 הגורמות למחלה ניוונית של הרשתית על שם לבר (Leber congenital amaurosis) על ידי העברת עותק פונקציונלי של הגן לתאי הרשתית. בניסוי קליני ניתן למשתתפים טיפול שסייע לשחזר את מחזור הראייה והביא לשיפור הראייה התפקודית והרגישות לאור עבור מטופלים רבים.
טיפול גנטי עבור IRDs עדיין נמצא בשלבי פיתוח וטומן בחובו אתגרים הקשורים לאספקת מקטעי DNA, ניהול תגובה חיסונית והשגת יעילות ארוכת טווח. עם זאת, אנו עדים למספר גדל והולך של טיפולים שמטרתם להתגבר על מכשולים אלה, מה שהופך את הסבירות לכך שטיפול גנטי עבור IRDs יהפוך לנגיש יותר בעשור הקרוב.
הצצה אל העתיד
ריפוי גנטי מביא לקפיצת מדרגה משמעותית עבור רפואת העיניים, ובעל פוטנציאל לשנות מהותית את האופן שבו אנו מתייחסים לכמה מגורמי העיוורון המאתגרים ביותר לטיפול. עם זאת, קיימים מספר אתגרים ביישום - המעבר מהמעבדה למרפאה ומתן מענה טיפולי מתאים בפועל, שליטה על התגובה החיסונית לטיפול הגנטי והבטחת בטיחות הטיפול לטווח ארוך. למרות המכשולים, אנו מתקרבים להתממשות החזון העתידי בו טיפולים גנטיים יהפכו לנגישים באופן נרחב. בעשור הקרוב אנו עתידים לראות פריצות דרך יוצאות דופן עבור מומחים במחלות רשתית ועבור החולים, ככל שפוטנציאל הריפוי הגנטי ימשיך להתגלות, הן בשיפור הטיפול, והן באפשרות ממשית של שיקום הראייה במצבים שהיום הם בלתי הפיכים.
ד"ר עומר טרביצקי הוא מומחה ברפואת עיניים, סגן מנהל מערך עיניים, פרופ' ענת לבנשטיין היא מנהלת תחום הרשתית וסמנכ"ל שירותים אמבולטוריים, איכילוב
בשיתוף איכילוב
