כשהביוכימאי פרופ' מישל רבל יצא לפנסיה לאחר 40 שנות עבודה במכון ויצמן, שבמהלכן אף זכה בפרס ישראל לרפואה, הוא לא חשב לרגע להתרווח בבית עם התה והלימון והספרים הישנים. במקום זאת הוא הקים את חברת Kadimastem, המתמחה בפיתוחים רפואיים המבוססים על תאי גזע. החברה פיתחה טכנולוגיה לגידול והתמיינות של תאי גזע עובריים לכדי תאים פעילים, שבין השאר יכולים לתת מענה לחולי ALS (ניוון שרירים) ולחולי סוכרת. אלו שני הכיוונים העיקריים בהם מתמקדת Kadimastem כיום ושבהם כבר הגיעה להישגים מרשימים.
"ניוון שרירים היא מחלה נוירולוגית קשה מאוד, בה מתים תאי העצב במוח ובחוט השדרה המעבירים את הסיגנלים להפעלת שרירי הגוף. מנגנון התמותה אינו ידוע לחלוטין עד היום. כן יודעים שישנן כ-15 גנים שמוטציות בהם יכולות להביא למחלה הזאת", מסביר פרופ' רבל על המחלה שהסובלים ממנה לרוב מתים תוך חמש-שש שנים מהאבחון, כתוצאה מפגיעה בשרירי הנשימה.
"מחקרים מראים שאחת הסיבות למחלה - ואולי אף העיקרית - היא שלמוח ולחוט השדרה יש לא רק תאי עצב (נוירונים) אלא גם תאי תמך (אסטרוציטים), שתפקידם להחזיק את תאי העצב בחיים. המחקרים מראים שבחולי ניוון שרירים יש פגיעה בתאי התמך. הם אינם מתפקדים כראוי ולא רק שהם לא תומכים בשרידות תאי העצב - הם אפילו נעשים רעילים ומשחררים חומרים כימיים שגורמים למותם".
וכאן נכנסת לתמונה Kadimastem?
"כן. הרעיון שלנו היה לייצר את אותם תאי תמך מתאי גזע עובריים ולהשתמש בהם על מנת להחזיר לחולה את אמצעי התמיכה לתאי העצב החסרים לו - וכך למנוע את מותם. אי אפשר להחיות תאים שמתו, אך ניתן למנוע את המשך התמותה ולשפר את התאים שמתחילים להיפגם. בניסויים שעשינו בחיות, בהם השתלנו את התאים בתוך נוזל חוט השדרה, ראינו שיפור ניכר. הזריקה עצמה אינה דבר מסובך - זהו הליך רפואי פשוט.
"עם זאת, בניסוי קליני שביצעה החברה בישראל, ראינו שהזריקה אמנם מביאה לשיפור רפואי ברור, אך לא תמידי. לאחר מספר חודשים תהליך התקדמות המחלה ממשיך. הבנו שככל הנראה יש צורך במתן זריקה מידי שלושה חודשים ותכננו ניסוי קליני בהתאם. תוכנית ניסוי זו זכתה באישור ה-FDA. התיק הקליני שבנינו לניסוי אושר במהירות, תוך חודש בלבד, במרץ 2023. הפרוטוקול הקליני אושר על ידי ה-FDA והניסוי צפוי להתקיים במספר מרכזים רפואיים בארה"ב, עם דגש על בוסטון, שהיא המרכז העולמי לטיפול בניוון שרירים. מנהלת המערך שם היא חוקרת בעלת מוניטין עולמי בתחום, והיא מתלהבת מאוד מהתוצאות שלנו עד כה. בימים אלו אנו שוקדים על גיוס מימון לביצוע הניסוי הקליני".
מה מראות תוצאות הביניים?
"הן מעודדות מאוד. ראשית לא היו תופעות לוואי או סיבוכים מהזרקת תאי AstroRx לנוזל השדרה. את הידרדרות החולים מודדים באמצעות מדד ALSFRS ומשווים שלושה חודשים לפני ההזרקה למשך שנה אחרי ההזרקה. לפני ההזרקה ההידרדרות הייתה בקצב 0.88- לחודש ולאחר ההזרקה ההידרדרות הואטה לקצב 0.3- (0.039>P). השיפור החזיק מעמד למשך שלושה חודשים מההזרקה. בהזרקה בחולים עם הדרדרות מהירה ההשפעה הייתה אף משמעותית יותר מקצב 1.43- ל 0.78- בהתאמה (0.0023=P). חולים אחדים המשיכו לבצע פעולות חיוניות בזכות התאים שלנו".
מהו השלב הבא?
"לאור תוצאות מעודדות אלה, בניסוי הקליני הבא נבצע הזרקה של תאי AstroRx כל שלושה חודשים, ואנו צופים לשיפור משמעותי לאורך זמן. בהמשך אנו מקווים שנוכל להאריך חיים ותפקודים חיוניים אצל החולים במחלה הנוראית הזו. בעתיד הרחוק יותר אפשר לחשוב על הזרקה של AstroRx לנוזל שדרה במחלות נוירולוגיות נוספות שנפוצות בגיל מתקדם".
לפרטים נוספים Gotkine, et al J Trans Med 2023.
פתרון לחולי סוכרת סוג 1
מחלה נוספת לה צפויה תרפיה תאית לתת פתרון היא סוכרת, בה מתים תאי לבלב המייצרים את הורמון האינסולין והורמונים אחרים המווסתים את רמת הסוכר בדם. "התוכנית שלנו היא להחזיר לחולים את התאים שנפגמו עקב המחלה", מצהיר פרופ' רבל, ומסביר כיצד: "הלבלב מייצר בעיקר מיצים לעיכול, אך יש בתוכו צברי תאים שנקראים איים, שמכילים את התאים המייצרים את ההורמונים הללו. כבר ב-2010 פיתחנו ב-Kadimastem שיטה לייצר איים כאלה במעבדה. זהו תהליך התמיינות מורכב מאוד הלוקח כחודש, אך מתקבלים ממנו תאים פעילים, שבניסוי בעכברים כבר הוכחו כמרפאי סוכרת. החיות המשיכו לחיות אחרי ההשתלה וכמות הסוכר שלהם בדם הפכה לנורמלית ולנשלטת".
ישנם סוגי סוכרת שונים. הפיתוח רלוונטי לכולם?
"הפתרון מכוון לחולי סוכרת שעליהם להזריק אינסולין. סוכרת סוג 1 היא החמורה יותר, שפוגעת גם בילדים ומצריכה הזרקות מספר פעמים ביום - דבר שקשה לחולים ולהוריהם. עליהם לחשב את כמות האינסולין המדויקת בכל פעם, כזו שתתאים בדיוק לתזונה ולפעילות הפיזית של הילד, וזה אתגר שמביא עימו תאונות הזרקת חוסר או יתר, המורידות את הסוכר בדם מתחת או מעל לרמה המוצהרת הנורמלית. זה יכול לגרום לבעיות בריאותיות קשות ארוכות טווח, להתעלפות ואפילו למוות פתאומי. מטרתנו היא לשחרר לגמרי את החולים מהצורך בהזרקת אינסולין, או לפחות להקטין אותו מאוד. ממה שראינו בניסויים - אנו מאמינים שניתן להגיע למצב שמייתר הזרקת אינסולין.
"כשמדובר בסוכרת סוג 2, זו היותר נפוצה ומתפשטת - 70% מהחולים יכולים להסתדר עם תרופות שמסלקות סוכר דרך השתן, או מעבירות אותו מהדם לשרירים. 30% הנותרים זקוקים לאינסולין. אנו מתמקדים גם בקבוצה זו והפיתוח שלנו יסייע לה באמצעות הפיתוח שלנו של איי לבלב המיוצרים מתאי גזע. אנו יודעים שיש לכך היתכנות לאור מספר מחקרים ברחבי העולם ביניהם של חברה אמריקאית בשם iTolerance, שעוסקת בתחום ומפתחת מוצר, שגורם לסבילות חיסונית במקום בו משתילים את התאים. iTolerance פיתחה שיטה המאפשרת השתלת תאים מבלי שמערכת החיסון תתקוף אותם. הם מצאו דרך לגרום למערכת החיסון לחשוב שאלו תאים שלא צריך להתקיף, למרות שאינם של החולה אלא של אדם אחר. הם ניסו את השיטה שלהם בהצלחה על עכברים וקופים חולי סכרת ולאחרונה שילבו את התאים שלנו וההצלחה הייתה מרשימה. התאים שלנו הצליחו להגיע לריפוי של סוכרת בעכברים לאורך זמן".
iTolerance צפויה להיות שותפה או מתחרה?
"שיתוף הפעולה בין החברות קיבל מענק יוקרתי מקרן BIRD (Israel-U.S. Binational Industrial R&D Foundation), התומכת בשיתופי פעולה מבטיחים בין חברות אמריקאיות וישראליות. בעקבות ההצלחה המשותפת עם התאים שלנו IsleRx והג'ל של חברת ITolerance בשם 100ITOL, אנו נמצאים בשיחות מתקדמות לבחינת המשך ואף הרחבת שיתוף הפעולה בין החברות, מתוך השאיפה לפתח מוצר משותף וביצוע ניסוי קליני לבדיקתו בבני אדם. שוק הסוכרת תלוית האינסולין מונה עשרות מיליוני חולים ברחבי העולם, כך שהדרישה גדולה ותחרות לא מדאיגה אותנו".
רפואה רגנרטיבית היא העתיד
את פרס ישראל קיבל פרופ' רבל על המצאת התרופה Rebif, לטיפול בטרשת נפוצה. התרופה נמכרה לענקית הפארמה Merck Serono ומייצרת עבורה הכנסות עתק של מעל ל-1.5 מיליארד דולר בשנה. 86% מחולי הטרשת הנפוצה המקבלים את התרופה לא נאלצים להשתמש בעזרי הליכה, למרות שהמחלה גורמת לאיבוד היכולת המוטורית. הפיתוחים עליהם עמלה כיום Kadimastem הינם המשך לתרומה של פרופ׳ רבל לטיפול במחלות נוירולוגיות והמאמץ המתמשך לשיפור חייהם של הסובלים ממחלות קשות.
"טרשת נפוצה היא מחלה נוירולוגית הדומה לניוון שרירים, אך קלה יותר. הטיפול שגיליתי עבורה פועל כבר כמעט 20 שנה בהצלחה. השאיפה היא להגיע למצב כזה גם עם ניוון שרירים וגם עם סוכרת", מדגיש פרופ׳ רבל.
כדי לחזק את צוות החברה במסע הרפואי המהפכני הזה, קראה Kadimastem לדגל את בנו של פרופ' רבל, אריאל, שהוא פרופ' לגינקולוגיה, מיילדות ופוריות, המתמקד בתחום שימור פוריות. כבר לפני 25 שנים פרץ פרופ' אריאל רבל דרך בתחום, במחקר על השתלת שחלות, אותו החל באוניברסיטת טורונטו והמשיך עם מטופלות רבות ב'הדסה' שעברו השתלת שחלה לאחר כימותרפיה. הגילוי שניתן להקפיא שחלות ואז להפשירן ולהשתמש בהן, סייע לחולות סרטן לקבל טיפול כימי, הידוע כמחסל פוריות, ולאחר מכן להרות וללדת. כיום מדובר בפרקטיקה רפואית ידועה ומקובלת. פרופ' אריאל רבל (הבן) התכוון להמשיך ולעסוק בתחום התמחותו, כשלפני כארבע שנים פנה אליו מנכ"ל Kadimastem והציע לו להצטרף כמנהל רפואי לחברה אותה ייסד אביו.
"התלבטתי אם זה נכון עבורי לעבוד לצד אבא שלי", הוא מודה, ״אך הבנתי שהחברה נמצאת בצומת דרכים קריטי בה אני יכול לספק תרומה חשובה. הרגשתי שנכון לקחת חלק בפרויקט שיכול להציל חיים של מיליוני בני אדם, למרות שהוא ייקח שנים רבות, ולכן חשוב לנהלו מכל הצדדים והבחינות בצורה מדוקדקת. תרפיה תאית מבוססת תאים ממקור תאי גזע, הינה בעלת פוטנציאל אדיר, ואני צופה התפתחויות מרתקות בתחום.
"את העתיד אי אפשר לעצור, ואני צופה שעוד במאה הקרובה שימוש בתאי גזע יאפשר ריפוי תאי רחב", מוסיף פרופ' רבל. "ניתן יהיה לרפא מחלות רבות מהשורש על ידי הכנסת תאים מתפקדים, כתחליף לרקמה הפגועה. בניגוד למצב הנוכחי, בו לכל היותר מספקים טיפול כרוני - בעתיד ניתן יהיה לקחת איבר מלאכותי, ממקור תאי גזע, ולהשתילו בגופו של החולה, שם הוא יעבוד 'כמו חדש'. זה שינוי פרדיגמה של ממש ואני עושה כמיטב יכולתי כדי לקחת חלק בהובלתו. חלק גדול מרפואת העתיד יהיה בנוי על רפואה רגנרטיבית, שתאפשר להדפיס תאי אדם ולאפשר להם לחדש פעילויות. תאי גזע עובריים יאפשרו לייצר מחדש כל תא בגוף האדם וכך לשפר ולהחזיק אנשים בבריאות טובה, עם מוח צלול, עם איברי חישה טובים ועם לב, ריאות וכליות שיתפקדו היטב, הרבה מעבר לפיזיולוגיה הרגילה שאנו מכירים בקרב בני אדם כיום".
נשמע מהפכה עתידנית ממש.
"ואנחנו ב-Kadimastem שואפים לקדם אותה. כבר הופעתי מספר פעמים בטלוויזיה עם ילדים חולי סוכרת נעורים והתחייבתי בפניהם און רקורד שעוד עשור הם לא יצטרכו יותר להזריק אינסולין אלא יטופלו ברפואה תאית. אנו נחושים להגיע ליעד הזה, אך כדי לעמוד בו המדינה צריכה לעשות יותר כדי לסייע לקהילה המדעית. יש לישראל יתרון משמעותי של מובילות מדעית ואקדמית ואם הוא יטופח נרוויח הרבה מאוד, הן בהיבט של תיקון עולם והן כלכלית".
לאתר החברה>>>
בשיתוף חברת Kadimastem
