העבודות הקליניות הקושרות פעילות הורמונאלית לסרטן שד רבות. למשל, הירידה בשכיחות סרטן שד לאחר כריתת שחלות, הטיפולים האנטי אסטרוגנים הניתנים לנשים שחלו בסרטן שד ועוד. בנוסף, ל- 86% מכלל סרטני השד יש קולטנים חיובים להורמונים, אסטרוגן ופרוגסטרון. ומכאן הסיקו לאורך השנים את המסקנות על הקשר שיש בין מתן טיפול הורמונאלי לנשים בגיל המעבר ולסרטני שד.
אבל, כמעט כל סרטני השד שאינם על רקע נשאות המוטציה הגנטית – BRCA, והנחשבים כסרטנים "הורמונאליים" עקב הנוכחות של אותם קולטנים שהוזכרו, מופיעים דווקא אחרי גיל 50. שכיחות סרטן השד מכפילה עצמה כל עשור שאישה מתרחקת מגיל הפסקת המחזור. בגיל 40 - בו יש פעילות הורמונאלית שחלתית, שכיחות סרטן השד היא1:3843 , אולם, בגיל 50, הגיל הממוצע של הפסקת הווסתות, שכיחות זו קופצת ל- 1:52, בגיל 60 השכיחות היא כבר 1:24, בגיל 70 - 1:16, בגיל 80 - 1:10, בגיל 85 - 1:9 ובגיל 90 - 1:7.
האסטרוגן
פרדוקס זה, מדוע סרטן שד חיובי לקולטני הורמונים מופיע דווקא בגיל בו אין הורמונים, נחקר ארוכות. נמצא שברקמת השד ישנם האנזימים (ארומאטאז וסולפטאז) המייצרים בתוך רקמת השד אסטרוגן ופרוגסטרון מכולסטרול המצוי בכל תא בגוף. כל עוד ישנה פעילות הורמונאלית שחלתית, האסטרוגן מדכא ומפחית פעילות אנזימים אלו. פעילותם גוברת מאד רק לאחר הפסקת המחזורים ובהעדר אסטרוגן. ולכן, תאי סרטן השד מיצרים לעצמם את ההורמונים להם הם נזקקים לצורך שגשוג. ממצאים אלו הביאו לפיתוח התרופות המונעות תהליך זה, כגון טאמוקסיפן, ומעכבי ארומאטאז בהם משתמשים כיום למניעת הישנות של סרטן שד.
יתרה מזאת, עבודות מהשנים האחרונות (של Craig J ואחרים), הוכיחו שטיפול באסטרוגן בנשים שהחלימו מסרטן שד, אחרי 5 שנות טיפול למניעת השנות, מפחית משמעותית את הישנות סרטן השד. המנגנון שתואר הוא הרס של תאי גזע של סרטן שד, שנותרו ברקמת השד למרות הטיפולים שקיבלו, ומניעת פעילות ארומאטאטז וסולפאטאז.
עבודות מבוקרות (כלומר קבוצה מטופלת מול קבוצה ללא טיפול), על נשים שקיבלו טיפול הורמונלי בגיל המעבר, מוכיחות חד משמעית את הירידה הדרמטית בשכיחות סרטו שד (קרוב ל- 30% ירידה), ובסרטן מעי (כ-60% ירידה), בקרב נשים שטופלו על ידי אסטרוגן בלבד, (מתוך מחקר WHI – מחקר בריאות הנשים). במחקר יש כבר מעקב של קרוב ל 20 שנים והתוצאות אכן כאלו גם בשימוש ממושך של שנים רבות של טיפול הורמונאלי אסטרוגני.
הקשר הרחמי
לנשים להן יש רחם, חובה לתת גם פרוגסטרון, כדי למנוע עיבוי רירית רחם והתפתחות סרטן ברירית הרחם עקב מתן אסטרוגן בלבד. נמצא שיש הבדל משמעותי בין הסוגים השונים של תכשירי הפרוגסטרון הנמצאים בשימוש קליני ביחד עם האסטרוגן. יש כמה עשרת כאלו וההבדל ביניהם נקשר ליכולת של כל פרוגסטרון להיקשר ולשפעל קולטנים שונים להורמונים נוספים, שמצידם יכולים לעלות, או לא להשפיע כלל, על הסיכוי לפתח סרטן שד.
תכשירי הפרוגסטאטיבים יכולים להיות "טבעיים"- כלומר זהים מבחינת הפעילות הביולוגית שלהם לפרוגסטרון השחלתי (אוטרוגסטאן ודופסטון), או סינתטיים - כל השאר. הפרוגסטאטיבים הסינתטיים מיוצרים ממולקולות של פרוגסטרון או ממולקולות של טסטוסטרון ולכן שונים מאד אחד מהשני באספקט של סרטני השד. כלומר אין "אפקט עדר". כל תכשיר פרוגסטרון פועל ביולוגית שונה מהשני. לכולם יש אותה תכונה של דיכוי שגשוג רירית הרחם והגנה עליה.
בארה"ב, הפרוגסטרון הנפוץ ביותר נקרא - MPA - מטוקסי פרוגסטרון אצטאט. נמצא שפרוגסטרון זה מפעיל קולטנים לגלוקו-קורטיקואידים עד פי 2000 יותר מכל פרוגסטרון אחר. הפעלה של קולטנים אלו היא הגורם העיקרי לעלייה בשכיחות סרטני שד – כפי שהוכח במחקר בריאות הנשים.
לעומת זאת השימוש בו באירופה ובארץ כמעט ולא קיים. מחקר E3N הצרפתי על מעל 80000 נשים בצרפת הראה ששימוש בפרוגסטאטיבים אחרים כלל לא העלה שכיחות סרטני השד.
לעתים קרובות מתפרסמים מאמרים "המסכמים" מחקרים שבוצעו לאורך שנים, ומנסים להוכיח שאכן יש קשר נסיבתי קטן בין טיפול הורמונאלי וסרטני שד. אולם, כאשר בודקים לעומק, מבחינה מדעית על סמך מה מבוססות המסקנות, הרי שרובן מבוססות על מחקרים שבוצעו בשנות השמונים והתשעים של המאה ה-20. אז השתמשו באותם הורמונים שמזה עשרים שנה כבר לא משתמשים בהם יותר. ולכן אין להם רלוונטיות לטיפולים ההורמונאליים שבשימוש כיום.
לנשים נשאיות מוטציה של BRCA שעברו כריתת שחלות יכולות, מומלץ לתת טיפול הורמונאלי שהוכח שאינו מעלה שכיחות סרטני השד אצלם.
סרטן שד לאמא או לאחות או לסבתא אחרי גיל 52, בדרך כלל אינו על רקע גנטי, ולכן התועלת שלהן ממתן טיפול הורמונלי רבה והן יכולות לקבל טיפול.
לסיכום, האסטרוגן בלבד מפחית שיעורי סרטן שד ומעי. הפרוסטאטיבים שמזיקים ומונעים אפקט ההגנה של האסטרוגן, הוצאו משימוש קליני ולא נמצאים בתכשירים ההורמונאליים הניתנים כיום.
מרכזים רבים בעולם כבר נוהגים להחזיר את הטיפול ההורמונלי גם, ואפילו לנשים שחלו והחלימו מסרטן שד, לאור שכלול התועלת מול הסיכון. נושא זה עדין בוויכוח מדעי שצובר תאוצה.
פרופ' איתן פאר הוא רופא נשים בכיר, מנהל מרפאת גיל המעבר מכבי צפון
