נשים עם טרשת נפוצה מתקדמת, חלקן כבר מרותקות לכיסא גלגלים, מגיעות בחודשים האחרונים אל המחלקה להשתלות מח עצם ואימונותרפיה במרכז הרפואי הדסה, שם מחכה להן טיפול CAR-T שפותח בהדסה נגד מיאלומה, סרטן של תאי הפלזמה במח העצם, ונבחן כעת גם במחלות שפוגעות במוח ובמערכת העצבים. אחת מהן כבר קיבלה את הטיפול בפועל.
"הלב שלי יוצא לחולות האלה, כי אני רואה אותן ואני מבינה את הסבל. הן מיצו את כל קווי הטיפול, ושום דבר לא הצליח לעצור את התקדמות המחלה", אומרת פרופ' פולינה סטפנסקי, מנהלת המחלקה להשתלות מח עצם ואימונותרפיה בהדסה.
טיפול לסרטן הדם גם במצבים נוירולוגיים
תא הפלזמה הוא החוליה המקשרת בין סרטן הדם למחלות האוטואימוניות. תפקידו במערכת החיסון הוא לייצר נוגדנים, ועל פניו יושב חלבון בשם BCMA. במיאלומה תאי הפלזמה הופכים לסרטניים ומתרבים ללא שליטה, וטיפול ה-CAR-T שפותח בהדסה כטיפול ראשון מסוגו ומבוסס פיתוח ישראלי כחול לבן בתוך בית החולים מכוון בדיוק אל אותו חלבון: תאי T נלקחים מדמו של המטופל, מהונדסים במעבדה כך שיזהו את BCMA ומוחזרים לגופו כדי לחסל את התאים שנושאים אותו.
במחלות אוטואימוניות מסוימות תאי הפלזמה אינם סרטניים כלל, אולם הנוגדנים שהם מייצרים מכוונים כלפי רקמות בריאות בגוף עצמו. אותו כלי, אותה מטרה – אויב אחר. מכאן נולד הרעיון להפנות את הטיפול אל מקורם של הנוגדנים הפוגעניים ולאפשר למערכת החיסון להיבנות מחדש. זהו בסיס מדעי מוצק לבחינת הטיפול במחלות נבחרות, אלה שבהן הנוגדנים העצמיים והדלקת מניעים את המחלה עצמה, גם אם לא כולן יגיבו באותה מידה.
כבר לא רק טיפול בסרטן
עד כה קיבלו בהדסה את טיפול ה-CAR-T קרוב ל-250 מטופלים, רובם חולי מיאלומה ועמילואידוזיס. לצד המשך הטיפול בחולי הסרטן, הרחיבו פרופ' סטפנסקי וצוותה את המחקר גם למחלות אוטואימוניות, והמהלך כבר הניב תוצאות קליניות מעודדות. לדברי פרופ' סטפנסקי, ממצאי הטיפול בששת החולים האוטואימונים הראשונים כבר פורסמו והציגו תוצאות קליניות טובות במיוחד. "הטיפול לא עוזר בכל המחלות באותה מידה", היא מסבירה, "אבל התוצאות הטובות ביותר נראו במחלות שיש בהן מרכיב דלקתי משמעותי". בעקבות הממצאים הוגשה למשרד הבריאות בקשה לעדכן את פרוטוקול המחקר ולכלול בו מחלות נוספות שבהן נוגדנים ממלאים תפקיד מרכזי בהתפתחות המחלה.
אחת המטופלות שפרופ' סטפנסקי לא תשכח היא צעירה מהדרום שחלתה בלופוס (מחלת הזאבת). נוגדנים עצמיים פגעו קשות בכליותיה, והיא הגיעה למצב של לפני השתלה, דווקא בשלב שבו תכננה להתחתן ולהקים משפחה. "לא ראינו סיבה לא לתת לה CAR-T", מספרת פרופ' סטפנסקי. "הטיפול לא היה קשה בשבילה והיא נכנסה להפוגה. היו לנו מדדים אובייקטיביים, והיום הם תקינים". מטופלת אחרת הגיעה עם לופוס קשה שכלל פצעים, חום יומיומי ונוגדנים כמעט נגד כל מרכיב בגופה. לאחר הטיפול היא התאוששה, וכשנה לאחריו היא עדיין בהפוגה.
שני המקרים סיפקו הוכחת היתכנות קלינית רבת עוצמה: טיפול שיועד מלכתחילה נגד סרטן, הצליח לאפס את פעילותה של מערכת החיסון ולהכניס חולות במחלה אוטואימונית קשה להפוגה. התוצאות האלה הן הבסיס לצעד הבא של הדסה, הפניית ה-CAR-T אל מחלות אוטואימוניות שפוגעות במוח ובמערכת העצבים. עבור פרופ' סטפנסקי הן גם חושפות פער עמוק ביחס לחולים. "בסרטן מושקע הרבה מאוד מחקר ולכולם יש הרבה אמפתיה", היא אומרת. "החולים האוטואימוניים סובלים, איכות החיים שלהם גרועה, והמחלה מלווה אותם כל החיים בלי שקיים סביבם עולם מחקרי נרחב. בהיבט הזה הדסה מרימה את הכפפה ועושה זאת למענם".
מה גרם להבין שטיפול שנועד למיאלומה עשוי להתאים גם למחלות אוטואימוניות שפוגעות במוח ובמערכת העצבים?
פרופ' סטפנסקי: "במערכת החיסון יש שני מרכיבים עיקריים, חלק תאי וחלק הומורלי, שהוא מבוסס על הנוגדנים. במחלות אוטואימוניות רבות המנגנון העיקרי הוא נוגדנים עצמיים נגד חלבונים שונים בגוף. אם אנחנו פוגעים בתא שמייצר את הנוגדנים, אנחנו גם מורידים את הנוגדנים. זה אחד הנושאים החמים ביותר במחקר בעולם כיום, ויש סיכוי גבוה שה-CAR-T שלנו יעבוד גם כאן. אנו פועלים בנושא יחד עם פרופ' חמוטל גור, מנהלת היחידה לטיפולים אימונותרפיים באגף הפנימי בהדסה, וכולנו מקווים שהפיתוח של הדסה יוביל לפריצת דרך גם בטיפול במחלות נוירולוגיות", מסבירה פרופ' סטפנסקי.
מה ייחשב הצלחה בטיפול במחלות הנוירולוגיות, והאם אפשר בכלל לדבר על ריפוי?
"אני רואה את הדברים בצניעות. המטרה אינה להבטיח ריפוי, אלא לעצור את המחלה לשנים ולאפשר לחולים לחיות לצדה כמחלה כרונית. גם אם לאחר מספר שנים תהיה חזרה, נוכל לתת טיפול אחר, כי המדע לא עומד במקום. אנחנו עושים ריסט למערכת החיסון, ועדיין אין לנו תשובות מלאות באיזה מצב היא תתעורר. במחלות הנוירולוגיות כנראה לא נוכל להחזיר את הנזק שכבר נגרם, אבל אני מאוד מקווה שנוכל לעצור את המחלה בשלב שבו היא נמצאת. אם נראה סימנים שהטיפול עובד, נוכל בעתיד לתת אותו גם לחולים שמחלתם פחות מתקדמת ולמנוע את ההידרדרות בשלב מוקדם".
במקביל ממשיך הצוות במעבדתה לפתח דורות נוספים של הטיפול: ד"ר נטלי אשרי פיתחה דרך להפיק תאי T צעירים ופעילים יותר, וד"ר שלומית כפיר-ארנפלד מפתחת טיפול המכוון למטרה תאית נוספת, GPRC5D, עבור חולי מיאלומה שמחלתם חזרה.
היעד הבא: מחלות נוירולוגיות
השלב הבא במחקר פותח חזית טיפולית חדשה בשלוש מחלות נוירולוגיות שבהן מערכת החיסון פוגעת במערכת העצבים: טרשת נפוצה מתקדמת, מיאסטניה גרביס ו-NMOSD, מחלה דלקתית אוטואימונית נדירה של מערכת העצבים המרכזית שעלולה לפגוע בעצבי הראייה ובחוט השדרה. את הצד ההמטולוגי והאימונותרפי מרכז ד"ר שלמה אליאס, רופא בכיר במחלקה להשתלות מח עצם ואימונותרפיה ומנהל היחידה לאימונותרפיה בהדסה. לאחר כשנה וחצי של טיפול בחולי לופוס וסקלרודרמה, כבר קיבלה את הטיפול גם המטופלת הראשונה עם טרשת נפוצה, וגיוסם של מטופלים נוספים נמשך.
הדסה מצטרפת בכך לחזית מחקר עולמית: קבוצה גרמנית כבר הציגה תוצאות מרשימות במחלות אוטואימוניות, ובכתב העת Cell תואר טיפול בחמישה חולים עם טרשת נפוצה באמצעות מוצר דומה. "הדבר נמצא היום בחזית המחקר של האימונותרפיה במחלות הנוירולוגיות", אומר ד"ר אליאס.
מה ניתן ללמוד מהטיפול במטופלת הראשונה עם טרשת נפוצה?
ד"ר אליאס: "המטופלת הראשונה עברה את הטיפול ואת האשפוז בצורה טובה, ללא תופעות לוואי משמעותיות, וכעת אנחנו ממשיכים לעקוב אחריה ומחכים לראות כיצד תגיב. בשלב הזה כבר אפשר ללמוד כיצד הגוף מקבל את הטיפול. הניסיון שצברנו עד כה בחולים עם מחלות אוטואימוניות מראה שהטיפול ב-CAR-T עובר בדרך כלל כמעט ללא תופעות לוואי משמעותיות, הן במהלך האשפוז והן לאחריו, ואם יש תופעות לוואי הן בדרך כלל מתונות בהרבה מאלה שאנחנו רואים בחולים עם גידולים".
ד"ר אליאס מסביר כי הממצאים מבוססים גם על הניסיון בהדסה וגם על הניסיון שמצטבר בעולם. "כרגע, המסקנה נוגעת למטופלים האוטואימוניים בכללם, ובהמשך המחקר נוכל לבסס גם את פרופיל הבטיחות במחלות הנוירולוגיות".
מה יקבע אם הטיפול יעצור את המחלה או יאפשר גם שיפור בתפקוד?
"המטרה המרכזית היא לעצור את התקדמות המחלה, ובמקרים מסוימים אנחנו מקווים לראות גם הטבה ביחס למצב הנוכחי. היכולת להשיג שיפור תלויה בשלב שבו המטופל מגיע לטיפול וביחס בין הדלקת שעדיין פעילה לבין הנזק המוחי שכבר הפך לבלתי הפיך. כאשר קיים מרכיב דלקתי משמעותי והנזק הבלתי הפיך מצומצם יותר, הפוטנציאל להשפיע על התפקוד גדול יותר. במטופלים שכבר נגרם להם נזק נרחב, עצירת המחלה ומניעת אובדן נוסף הן הישג קליני משמעותי בפני עצמו", מציין ד"ר אליאס.
לדבריו, אם יראו שהטיפול מצליח לבלום את המחלה גם במצב מתקדם, השלב הבא יהיה לבחון אותו בחולים שמגיעים מוקדם יותר, לפני שהנזק למערכת העצבים הופך לקבוע.
מאחורי כל מטופל פועל בהדסה מערך רב-תחומי שמחבר בין הנוירולוגיה, הראומטולוגיה, ההמטולוגיה והמעבדה. פרופ' עדי וקנין-דמבינסקי, מנהלת אשפוז יום במחלקה הנוירולוגית בהדסה, והצוות הנוירולוגי מגדירים את ההתוויות המתאימות, בוחרים את המטופלים ומעריכים את מצבם, ופרופ' חמוטל גור, מנהלת היחידה לטיפולים אימונותרפיים באגף הפנימי, מובילה את המחקר הראומטולוגי. לאחר שהמטופלים מתקבלים למחקר, מלווים אותם לאורך ההכנה, האשפוז והמעקב הרופאים הבכירים במחלקה, ובהם פרופ' בתיה אבני, פרופ' סיגל גריסרו, ד"ר ערן זמרן וד"ר רוברט מיכלשווילי, לצד רופאים נוספים וצוות מסור של אחיות ועובדים סוציאליים. את הטיפול עצמו מייצר צוות המעבדה במרכז הרפואי. היכולת לפתח ולייצר את הטיפול באופן עצמאי מציבה את הדסה בקבוצה מצומצמת של מרכזים רפואיים בעולם. זהו CAR-T אקדמי, טיפול שאינו נרכש כמוצר מוגמר מחברת תרופות, אלא נשאר בידי החוקרים שפיתחו אותו ויכולים להמשיך לשכללו ולהתאימו. "מעט מאוד מרכזים רפואיים בעולם מייצרים CAR-T בעצמם", אומר ד"ר אליאס. המודל הזה משפיע גם על הנגישות לטיפול: מחירו של CAR-T מסחרי הינו בערך כחצי מיליון דולר, המטופלים במחקר בהדסה מקבלים אותו ללא עלות.
בעולם שבו הרפואה שואפת לא רק להאריך חיים אלא גם לשמר תפקוד, עצמאות ואיכות חיים, עצירת מחלה נוירולוגית לפני שנגרם נזק בלתי הפיך עשויה להיות לא פחות משמעותית מפריצת דרך בטיפול עצמו. זו בדיוק השאלה שהמחקר בהדסה מבקש כעת לבחון.
המידע בכתבה הוא כללי ואינו מהווה משום המלצה, חוות דעת מקצועית או תחליף לאבחון רפואי והתייעצות עם גורם מוסמך ומקצועי. התאמת הטיפולים נעשית באופן אישי, בהתאם למצבו של כל אדם, להתוויות ולשיקול דעת מקצועי
בשיתוף הדסה
