בעולם הביוטכנולוגיה, המרחק בין פריצת דרך מדעית במעבדה לבין תרופה מאושרת על המדף הוא ארוך, יקר ומורכב. בפיתוח מוצר תרופתי לקראת שלבי הניסויים בבני אדם, סטארט-אפים בתחום הביומד נדרשים לעמוד בסטנדרטים רגולטוריים קפדניים, אשר מחייבים לשפר תהליכי ייצור ובדיקת איכות, שפותחו במקור במעבדה האוניברסיטאית. הם נדרשים להתאימם לייצור בתנאים מבוקרים ועקביים, כדי להבטיח את בטיחותם, איכותם ויעילותם גם כאשר ייוצרו בקנה מידה מסחרי.
פיתוח מוצר ביולוגי מורכב פי כמה מייצור תרופה כימית ודורש הן מיכשור מתקדם ויקר יותר והן תשתית ייצור סטרילית עם חדרים נקיים יקרים לבנייה ולתפעול. אלו יכולות פיתוח מתקדמות שמרבית חברות ההזנק הצעירות אינן יכולות להרשות לעצמן לרכוש ולבנות, והן אינן בעלות הניסיון הנדרש בתפעול מתקן שכזה. ולכן, הן פונות לחברות המספקות שירותי (CDMO (Contract Development and Manufacturing Organization, המאפשרות להן להוציא את תהליכי הפיתוח והייצור למיקור-חוץ.
כאן בדיוק נכנסת לתמונה חברת Scinai Immunotherapeutics, המציעה שירותי CDMO באיכות בוטיקית לחברות ביוטק ופארמה. עם מתקן חדיש בירושלים וכניסה אסטרטגית לשוק האמריקאי, החברה מספקת פתרונות מקצה לקצה - מפיתוח תהליכים, דרך אופטימיזציה של ייצור ביולוגי, ועד ייצור תחת תקני cGMP ומילוי וגימור (Fill & Finish). המודל הבוטיקי של Scinai מספק ללקוחותיה גמישות מירבית ומקצר משמעותית את הזמן שנדרש כדי להעביר טיפולים חדשים לשלב הקליני.
אבל Scinai אינה רק ספקית שירותי CDMO - היא גם מפתחת צנרת מוצרים עצמאית המבוססת על ננו-נוגדנים (NanoAbs), נוגדנים חדשניים שמקורם באלפקות (ראה מסגרת). הננו-נוגדנים מציעים יתרונות משמעותיים לטיפול במחלות אוטואימוניות וזיהומיות, הודות ליכולתם הגבוהה להיקשר למטרות ביולוגיות באופן חזק מאוד, סלקטיבי ומדויק. בכך, החברה לא רק מסייעת לסטארט-אפים להגשים את חזונם, אלא גם מפתחת במקביל מוצרים משלה עם פוטנציאל לשינוי פני הטיפול הרפואי.
"המודל הדואלי של החברה - שילוב בין מתן שירותי CDMO מתקדמים לבין פיתוח פנימי של תרופות חדשניות - ממקם את Scinai כשחקנית ייחודית בשוק, עם שילוב בין ידע וניסיון מעמיק בייצור ביולוגי לפיתוח תרופות חדשניות", אומר אמיר רייכמן, מנכ"ל החברה בריאיון מיוחד. "זהו ביטוי לאסטרטגיה שלנו לפזר סיכונים ולפעול הן כספק שירותים, בעל יכולות ייצור לניסויים קליניים, והן כחברת מו"פ אינובטיבית. מדובר בשני מנועי צמיחה, שפועלים תחת שתי חטיבות שונות, ומבטיחים רווחיות בטווח קצר יותר ועם מכפיל גדול יותר על ההשקעה".
מהי המומחיות שלכם בשירותי CDMO ומהן התועלות לחברות ביוטק בשירותים אלה?
"נניח שליזם יש רעיון, פטנט או התחלה של טכנולוגיה והוא גייס כסף ראשוני (seed). הוא יכול כמובן לשכור שטחי מעבדה, לרכוש ציוד יקר, לגייס טאלנטים, לקחת יועצים ולהמציא את הגלגל - או שהוא יכול לפנות אלינו ולחסוך באופן משמעותי בעלויות ובזמן הפיתוח. הפתרון שאנו מציעים ליזמים הוא לא רק יעיל אלא גם חסכוני יותר בשני המשאבים החשובים ביותר ליזם: זמן וכסף. נוסף על ציוד רב, תהליכים ארגוניים ומתקן ברמה בין-לאומית, יש לנו גם ידע וניסיון רב בפיתוח תרופות בשלבים מוקדמים, ניסיון בפיתוח ואופטימיזציה של תהליכים, פיתוח שיטות אנליטיות וייצור אצוות ברמת GMP למחקרים קליניים או פרה-קליניים. אנחנו למעשה אומרים ליזמים: ' Scinai נותנת לכם שירותי CDMO ביולוגי בישראל, קרוב לבית! אל תבזבזו את כספי המשקיעים על מעבדות, ציוד יקר וחדרי ייצור. אל תכנסו להרפתקה של גיוס והרכבת צוות חדש שילמד איך לפתח תרופה כצוות. אל תבזבזו את הזמן להבנת ויצירת כל נהלי האיכות והרגולציה הנדרשים להגשת IND, והכי חשוב - אל תצאו לחו"ל. קחו צוות קטן בלבד ועבדו עימנו. תיהנו מיחס אישי של חברת בוטיק, במחירים נוחים ובאיכות ברמת FDA/EMA, תוך שההוצאה מוכרת לצורך קבלת החזרים להוצאת כספי מענקים מרשות החדשנות. כסטארט-אפ קטן אתם עלולים לעמוד שמונה חודשים בתור ל-Slot אם תצאו ל-CDMO בחו"ל, שבדרך כלל עובדים עם חברות גדולות, רק כדי לגלות שכל שינוי הכי קטן בתהליך מגדיל את התעריף ומאריך את הזמנים.
מתכנון לייצור לפי כל התקנים והדרישות
רייכמן מבקש להזכיר כמה אמיתות בסיסיות: פיתוח תרופה חדשה הוא מהתהליכים היקרים והממושכים ביותר בתעשייה העולמית. ממחקר ראשוני במעבדה ועד לאישור סופי על ידי רשויות רגולטוריות כמו ה-FDA, המסלול הזה אורך בממוצע 10-15 שנים ועלול לעלות למעלה ממיליארד דולר. ואף על פי ההשקעה העצומה, שיעור ההצלחה נמוך: רק כ-10% מהתרופות שמגיעות לניסויים קליניים יזכו בסופו של דבר לאישור שיווק. "העלויות הגבוהות והסיכון המשמעותי מובילים באופן הגיוני חברות ביוטק רבות להסתמך על שירותי CDMO - גם כדי לצמצם עלויות, גם לקצר זמני פיתוח וגם למקסם את סיכויי ההצלחה בשוק התחרותי", הוא מדגיש.
בוא נפרוט זאת לפרוטות. מהם השלבים השונים בתהליך ואיך הליווי שלכם בא לידי ביטוי בפועל?
"אנחנו מלווים את היזמים בשלב תכנון המוצר (Target produce Profile) ואחר כך בפיתוח שיטות לייצור המוצר, שיבטיחו ייצור שעומד בתנאי הסף של הרשויות הרגולטוריות ויאפשרו גימלון לתהליך הדיר ובטוח. בנוסף, אנחנו מפתחים שיטות אנליטיות לבקרת הייצור (In-process control) ולשחרור (Batch release) בכדי שניתן יהיה להשתמש בו לניסויים קליניים וייצור מסחרי כשיאושר.
"התהליך מתבצע במפעל המשוכלל שלנו, שכולל מעבדות, חדרים נקיים, ציוד מעבדתי וציוד ייצור יקרי ערך בשווי של כ-14 מיליון דולר. לצוות יש ניסיון רב בשימוש בציוד (Right First Time), כולל ביצוע תיעוד מתאים וביצוע חקירות של כל חריגה לפי כללים מחמירים. כל זאת נעשה בחדרים נקיים, בתנאי ייצור GMP, לפי כל התקנים והדרישות של משרד הבריאות הישראלי, ה-FDA האמריקני וה-EMA האירופי. המפעל שלנו פועל ב-Jerusalem Bio-Park במתחם בית החולים הדסה עין כרם".
בטיחות ויעילות בייצור חלבונים
פעילות הפיתוח והייצור המתבצעת במתקן של Scinai Immunotherapeutics מבוססת על תהליכים ביוטכנולוגיים. "על מנת לייצר חלבונים בצורה מסחרית עלינו 'ללמד' תאים לבטא ולהפריש את החלבון הרצוי. לצורך כך אנו משבטים רצפי DNA המקודדים לחלבונים הרצויים לתוך תאים של שמרים או חיידקים", מספר רייכמן. "לאחר מכן, אנו מגדלים את אותם תאים מיקרואורגניזמים בתנאי מעבדה מבוקרים בתוך פרמנטורים - מעין מיכלים המשמשים לתסיסה בדומה לייצור יין או בירה - רק שבמקום משקה אלכוהולי אנחנו מייצרים חלבונים שאמורים להיות מוזרקים לגוף האדם בצורה סטרילית. במהלך התסיסה, התאים 'מתרגמים' את המידע הגנטי לחלבונים הרצויים ומפרישים אותם לתמיסה בה הם נמצאים. תהליך זה, המכונה UPSTREAM, מתבצע במעבדות בשלב פיתוח התהליך ובחדרים נקיים בזמן ייצור cGMP. תנאים אלו חיוניים לשמירה על איכות החלבונים המיוצרים ולמניעת זיהומים שעלולים לפגוע בתהליך הייצור.
"לאחר שלב הייצור UPSTREAM, מתחיל תהליך ה-DOWNSTREAM, שמטרתו העיקרית היא הפרדה ובידוד של החלבון הרצוי מהתאים והתמיסה בה הם היו בפרמנטור. אנו מבצעים סדרה של פעולות ניקוי וטיהור, הכוללות בין היתר צנטרפוגציה, סינונים שונים, כרומטוגרפיה ריכוז החלבון והחלפת בופרים. מטרת פעולות אלו היא להסיר זיהומים, חלבונים אחרים ומרכיבים נוספים שעלולים להימצא בתערובת, עד לקבלת חלבון בודד, טהור, מרוכז ובעל רמת איכות גבוהה.
"לאחר תהליכי הניקוי והטיהור, אנו מבצעים פורמולציה של החלבון המבודד. במסגרת זו, אנו ממיסים את החלבון בבופר המוכן ממים באיכות גבוהה, המתאימה להזרקה לגוף האדם - Water for Injection) WFI. החברה אף מפעילה מתקן חדשני לייצור מים להזרקה אשר מבטיח את אספקת המים באיכות הגבוהה ביותר. המתקן פועל תחת תקנים מחמירים על מנת להבטיח שהמים עומדים בדרישות המחמירות של הרגולציה ל-WFI ומחובר בצנרת סטרילית לתוך חללי החדרים הנקיים ומזין הן את אזורי הייצור והן את אזורי הניקיון והשטיפה של הכלים. שימוש ב-WFI חיוני על מנת להבטיח את הסטריליות של תרופות המבוססות על חלבונים אשר רובן מיועד להזרקה לגוף".
בשלב הסופי של תהליך הייצור, החומרים ממולאים במזרקים או בבקבוקונים (ווילים), תוך ביצוע בדיקה ויזואלית קפדנית (Visual Inspection) על מנת לוודא שאין חלקיקים זרים. לאחר מכן, המזרקים מקבלים תוויות, מצורפים אליהם עלונים והם נארזים בקפידה תחת תנאי ייצור נאותים (GMP). משם, הם מועברים לאתרי הניסויים הקליניים.
רייכמן מתאר עובדי מעבדה הלבושים בחליפות חלל, אותן הם עוטים על עצמם לאחר מקלחת, לבישת פיג'מות ייעודיות, סרבלים סטריליים, נעליים מיוחדות ושני זוגות כפפות, כאשר הכל נבדק ומבוקר כדי לוודא שלא ייכנסו לחדרים הנקיים חיידקים. "אנחנו פועלים במשמרות של שלוש שעות בתוך החדר הנקי כי העבודה בו דורשת ריכוז מטורף, תשומת לב לפרטים ועבודה בתנאים לא נוחים כמו הלבוש הסטרילי", הוא מציין.
"במהלך כל שלבי הייצור, ובסופם, מתבצעת בקרת איכות קפדנית על ידי מעבדה ייעודית. מטרת הבקרה היא לוודא שהמוצרים עומדים בסטנדרטים המקובלים ובעלי איכות גבוהה", מסכם רייכמן את התהליך. "בנוסף, פועלת בחברה מחלקת הבטחת איכות, אשר אחראית על כתיבת תכנית ניהול האיכות ופריטתה לנהלים ותהליכים, כמו זיהוי ותחקור חריגות, תיאום עם רשויות הרגולציה וכדומה. מחלקה זו מבטיחה כי כל התהליכים מתבצעים בהתאם לסטנדרטים הגבוהים ביותר, בהתאם לדרישות הלקוח ובהלימה לרגולציה".
הביקוש למיקור-חוץ במגמת עלייה
רייכמן הוא במקורו יזם ובשעתו היה העובד הראשון שנשכר על ידי מייסדי חברת נוירודרם הישראלית, שהתרכזה בטיפול בפרקינסון ונמכרה ב-2017 למיצובישי טנבה פארמה היפנית תמורת 1.1 מיליארד דולר. רייכמן למד מינהל עסקים בבית הספר וורטון באוניברסיטת פנסילבניה שבארה"ב ומשם המשיך לקריירה בין-לאומית בחו"ל בחברות פארמה גדולות, כמו נוברטיס בארה"ב ו- GSK באירופה, תוך שהוא רוכש ניסיון בכל שרשרת הפיתוח והייצור של תרופות וחיסונים, כולל מו"פ, הנדסה וייצור. ב-2021 חזר ארצה מטעמים ציוניים וקיבל פנייה מהדירקטוריון של חברת ביונדווקס הישראלית לנהל את רה-ארגון החברה, לאחר שזו נקלעה למשבר בעקבות הכשלון בניסוי קליני (שלב III) שנערך במוצר המוביל שלה, חיסון אוניברסלי לשפעת. תחת ניהולו עברה החברה מהפך. הוא הוביל אותה לרכישת רישיונות פיתוח ומסחור פטנטים חדשים לננו-נוגדנים לטיפול במחלות אוטואימוניות ומדבקות ממכון המחקר מקס פלאנק בגרמניה, פיצל את החברה לשתי חטיבות, מו"פ אינובטיבי ייחודי ושירותי מו"פ במיקור-חוץ, הפך את מפעל החיסונים למפעל ייצור תרופות המתמחה ב-CDMO, ולקינוח שינה את שם החברה ל-Scinai Immunotherapeutics.
"במקום להיות חברה הממוקדת במוצר אחד, בבחינת one-trick pony, הפכנו לחברה מונחית-חזון, שעוסקת במגוון של פעילויות מו"פ וייצור", מסביר רייכמן את הרציונל מאחורי השינוי. "כיזם לשעבר, אני גם מבין את הצרכים של היזמים ויודע לתת להם מענה".
מה גורם לאדם בעל ניסיון לעלות על ספינה טובעת?
"ראיתי שיש בחברה אוסף של טאלנטים מוכשרים ומנוסים, שיודע לקחת מוצרים משלב הפטנט לניסויים קליניים מתקדמים בבני אדם. צוות מאומן ומנוסה בתהליכי עבודה מאוד מקצועיים וסדורים, עם מפעל משוכלל ומצויד היטב שיכול לבצע אקסלרציה לפרויקטים של פיתוח תרופות ביולוגיות וייצור בתנאים סטריליים. למעשה, לחטיבת ה-CDMO היה כמעט כל מה שנדרש ובעזרת רשות החדשנות בנינו תוכנית עסקית ושיווקית וביצענו התאמות הנדסיות למפעל. לחטיבת המו"פ לעומת זאת, חסרו טכנולוגיה ומוצרים לפיתוח, אותם רכשנו ברישיון ממכון המחקר הגרמני מקס פלאנק. בצורה זו השלמנו לשתי היחידות העסקיות את 'משולש הברזל' של 'אנשים-תהליכים-טכנולוגיות'.
"כפי שהודגם במקרה של ביונדווקס ובחברות רבות בתעשיית הביוטק הישראלית, הרעיון שבו בונים חברה סביב מוצר (או שירות) אחד הינו טעות. המודל העסקי, שלמדתי בבית הספר למנהל עסקים ולאחר מכן במהלך הקריירה בארה"ב ובאירופה, הוא שחברה בונים מסביב לחזון שרוצים להגשים. לכן המרתי את הפרדיגמה הקודמת של החברה במודל עסקי לפיו החברה מתמקדת בחזון ומביאה את הטכנולוגיות הדרושות למוצרים עתידיים שיגשימו את החזון שהיא מקדמת. כשיש לך בצנרת כמה מוצרים, כישלון אחד לא יכול למוטט את החברה. אתה עובר ממודל בינארי של הצלחה-כישלון למודל שהוא יותר בר-קיימא".
בחלוף כמעט ארבע שנים מה אומרים הנתונים?
"בחטיבת ה-CDMO שהתחילה את פעילותה ממש לפני פרוץ המלחמה סיימנו את 2024 עם הכנסות טובות ולהערכתי אנו נהיה רווחיים לפני סוף 2026. יש ביקוש עצום לפיתוח מולקולות ביולוגיות, תהליך שכרוך במורכבות גדולה. הן יותר קשות לייצור ומחייבות ידע ומכשור מתקדם. זה מאוד יקר לעשות In House ולכן הביקוש למיקור-חוץ גדל. בחטיבת המו"פ רכשנו עד כה שני ננו-נוגדנים, כשאחד נכנס לפיתוח בשיתוף פעולה ברישיון משנה עם חברת פארמה אמריקאית. פרטי החוזה יפורטו בסוף אפריל 2025".
חברה בת בארה"ב
לאחרונה הקימה Scinai Immunotherapeutics חברת בת אמריקאית בשם Scinai Bioservices Inc., שתציע שירותי פיתוח CDMO לחברות אמריקאיות. "אנחנו מרחיבים את שירותי השיווק והמכירות של ה-CDMO ופונים ללקוחות אמריקאיים ובכך נוכל להגדיל את נפח הפעילות", מסביר רייכמן את הרציונל מאחורי המהלך. "אנחנו נותנים בכך מענה לביקוש שגדל והולך בארה"ב לפיתוח וייצור תרופות ביולוגיות, בין היתר בגלל חקיקה שמונעת מספקי תרופות לארה"ב לעבוד במיקור-חוץ עם חברות סיניות (The Biosecure Act).צריך להבין ש-35% מהשוק האמריקאי תלוי היום בשירותי פיתוח וייצור של ספקים סיניים והחקיקה הזו באה לעולם בשל שיקולי ביטחון לאומי וחששות לסטנדרטים של הגנה על קניין רוחני בסין. זה מייצר לנו הזדמנות עסקית אדירה, שכן סטארט-אפים קטנים (לאו דווקא אמריקאים), שמקבלים מענקי פיתוח מרשויות פדרליות אמריקאיות מחוייבים בהתקשרות עם ספקים ממדינות שאינן יריבות לארה"ב ואנו נוכל להציע להם את שירותינו. ממילא אנחנו פועלים לפי סטנדרטים אמריקאיים ואין כל בעיה לבצע כאן, בישראל, את כל שלבי הפיתוח כולל ייצור לניסויים הקליניים. אנו מעריכים שכ-50% מההכנסות שלנו יגיעו בסוף מלקוחות אמריקאיים.
"יש גם צד לאומי למהלך", הוא מוסיף. "זה לא רק יכניס מט"ח למדינה, אלא גם יגרום לחיכוך חיובי עם הביוטק האמריקאי ועם ה-FDA, תוך שהחברות האמריקאיות נחשפות לביוטק הישראלי על כל יתרונותיו. זה גם יאפשר להן לשקול לבצע ניסויים קליניים בישראל, יחד עם מרכזים רפואיים מובילים, בעלויות משתלמות יותר".
פוטנציאל מכירות ענק של מיליארד דולר בשנה
בזרוע האינווטיבית שלה חברת Scinai Immunotherapeutics מתמקדת בפיתוח תרופות למחלות אוטואימוניות וזיהומיות באמצעות ננו-נוגדנים שמקורם באלפקות. ננו-נוגדנים אלו, המכונים nanoAbs, קטנים פי-עשרה מנוגדנים אנושיים ומאפשרים טיפול ממוקד, עם העברה מקומית של התרופה (הזרקה תוך עורית, שאיפה וכדומה) ועם פחות תופעות לוואי מערכתיות. בין הפיתוחים המרכזיים של החברה ישנה תרופה חדשנית לטיפול במחלת הפסוריאזיס, מחלת עור כרונית המתבטאת בפריחה וגרד.
הטיפול הנוכחי כולל זריקות תת-עוריות של נוגדנים יקרים, מיועד בעיקר לטיפול במקרים קשים ועלול לגרום לתופעות לוואי משמעותיות. מעבר לכך שרוב החולים אינם זכאים לטיפול יקר זה מסתבר שגם בטיפול בנוגדנים אלו נותרים איזורים רבים בגוף שאינם מגיבים לטיפול, בגלל זרימת דם לקויה.
הפתרון של Scinai הוא הזרקת ננו-נוגדנים ישירות לנגעים בעזרת מחט זעירה של 2מ"מ, מה שמפחית את הסיכון לתופעות לוואי מערכתיות. התרופה, שפותחה עם מכון מקס פלאנק בגרמניה, נמצאת בשלב הניסויים הפרה-קליניים וצפויה להיות זמינה בשנת 2031. "לתרופה יש פוטנציאל מכירות ענק של מיליארד דולר בשנה", מעריך אמיר רייכמן.
פיתוח נוסף מיועד לטיפול באסטמה ו COPD. הגישה החדשנית של Scinai היא שימוש במשאף המחדיר ננו-נוגדנים ישירות לריאות, לטיפול ממוקד עם פחות סיכונים.
לאתר>>>
בשיתוף Scinai Immunotherapeutics
