הטיפול בלימפומה אגרסיבית במטופלים עם הישנות מחלתם נחשב למייסר, עתיר תופעות לוואי ומצריך אשפוז ממושך. ככזה, הוא אינו מתאים לכל אדם, ובפרט לא לאוכלוסייה המבוגרת. אבל החלופה החדשנית לטיפול, שניתנת באופן חד-פעמי ונוחה בהרבה למטופלים, מתבררת כעת כאפקטיבית לאורך זמן – עד כדי אפשרות של ריפוי מלא. כדי להבין את גודל הבשורה, צריך לזכור שמדובר במענה לאוכלוסיית חולים שלרפואה לא היה טיפול יעיל כלשהו להציע לרובם, ושתוחלת חייהם נאמדה בחודשים ספורים.
הטיפול החדשני, שכבר אינו זר לחולי לימפומה רבים, נקרא CAR T (קאר טי), והוא מחליף את השתלת מח העצם העצמית במטופלים מסוימים. כדי להבין כיצד הוא פועל, נצטרך לחזור מספר צעדים לאחור.
לימפומה היא שם כולל לסוגים שונים של סרטן שמתפתחים בתאי מערכת החיסון שבבלוטות הלימפה ובמח העצם. תפקיד התאים הללו הוא להגן על הגוף מפני מחלות זיהומיות. אבל כשמתרחשת באחד מהם מוטציה, התאים משכפלים את עצמם ללא שליטה, מצטברים גושי תאים, ותאי הלימפומה מתפשטים ברחבי הגוף ומונעים את התפקוד התקין של מערכת החיסון ושל איברים שונים.
קיימים סוגים שונים של לימפומות, ומקובל לסווג את המחלה בראש ובראשונה על פי מידת האגרסיביות שלה. פרוטוקול הטיפול המקובל בקו ראשון הוא שילוב של מתן כימותרפיה עם טיפול אימונותרפי – נוגדן המתחבר לחלבון הנפוץ על מעטפת התאים הסרטניים ובכך מביא להרס שלהם. טיפול זה נחשב ליעיל ומביא לריפוי מלא של כ-60% מהחולים. אשר ל-40% הנותרים, התגובה אצלם איננה מלאה. הסרטן נותר בגוף או שהוא מופיע מחדש, לרוב בתוך פחות משנה מהטיפול.
עד לשנים האחרונות, הטיפול היעיל ביותר באותם 40% היה השתלת מח עצם עצמית. בתהליך כזה, תחילה אוספים מהמטופלים תאי מח עצם, לאחר מכן משמידים בעזרת כימותרפיה רבת עוצמה את התאים הסרטניים של מערכת החיסון, ולבסוף משתילים מחדש את התאים שנאספו כדי לסייע למערכת החיסון להשתקם. כאמור, הטיפול הזה כרוך בסבל רב ובאשפוז ממושך ומלווה בתופעות לוואי קשות. משכך, הוא אינו מתאים לגיל המבוגר. ובהתחשב בעובדה שלימפומה היא לרוב מחלה של הגיל המבוגר, הרי שהרוב המכריע של החולים שקו הטיפול הראשון בהם כשל – 30% מכלל חולי ה-DLBCL (לימפומה מפושטת של תאי B גדולים) – נותרו ללא אפשרות טיפול יעילה. תוחלת החיים החציונית שלהם עמדה על שישה חודשים.
הגיים צ'יינג'ר הגדול של ה-CAR T נכנס בסוף העשור הקודם. כאן לוקחים תאי T ממערכת החיסון של החולים, מהנדסים אותם כך שידעו לזהות ולתקוף את התאים הסרטניים, ואז מחזירים אותם לגוף. התהליך מלווה בכימותרפיה עדינה למדי, שנועדה להחליש במעט את תאי הדם הלבנים כדי שלא יפגעו בתאים המוחזרים לגוף. במקביל מפרישים ציטוקינים שיסייעו לתאים אלו להתפתח, להתחלק ולהתפשט בגוף. לאחר שהוכח כי שיעור גדול מבין החולים מגיבים היטב לטיפול החדשני, ושתוחלת החיים שלהם מתארכת באופן משמעותי – הוחלט לאשר את הטיפול ולהכניסו לשימוש כקו שני, לאחר סבב כימותרפיה שלא עורר תגובה מספקת, במסגרת פרוטוקול הטיפול המקובל בחולי DLBCL בארץ ובעולם.
תגובה מלאה ב-58% מהחולים
בדצמבר 2023, בכנס של האגודה האמריקאית להמטולוגיה (ASH), הנחשב לחשוב מסוגו בעולם, הוצגו נתונים עדכניים ומעודדים במיוחד ביחס ל-CAR T. הם נשענים על ממצאי המעקב ארוך שנים אחר חולי DLBCL שקיבלו את הטיפול במסגרת פאזה ראשונה ושנייה של מחקר ZUMA-1 – מחקר שהחל בשנת 2016 והיה בין הראשונים לבחון טיפול בחולי לימפומה בשיטה החדשה.
שיעור גבוה מבין החולים – 83% – הגיבו לטיפול, ו-58% הגיבו תגובה מלאה, קרי: נותרו ללא סימנים למחלה. המעקב ארוך הטווח מראה כי תגובה מלאה, בייחוד אם היא נשמרת שנתיים מהטיפול, מהווה אינדיקציה טובה להמשך ללא התקדמות המחלה בשנים הבאות. כך, 56.8% מהחולים שהראו תגובה מלאה לא חוו חזרה של המחלה או אירוע כלשהו הקשור להתקדמותה במהלך חמש שנים. הנתון גבוה עוד יותר בקרב מי שחוו תגובה מלאה בשנתיים הראשונות לאחר הטיפול – 91.5%(!) מהם לא חוו התקדמות של המחלה.
בסך הכל, שש שנות מעקב אחר החולים הראו כי 94.4% מבין מי שהראו תגובה מלאה לאחר שנה, וכל מי שהראו תגובה מלאה לאחר שנתיים – לא נפטרו כתוצאה מהמחלה. 43% ממשתתפי המחקר נותרו בחיים לאחר חמש שנים, ו-38% לאחר שש. אשר לחולים שהראו תגובה מלאה אך נפטרו, סיבת המוות היתה אחרת ולא המחלה עצמה.
בשורה לסוגי לימפומה נוספים
המחקר שהוצג בכנס בסן דייגו נוגע ל-DLBCL, הנפוצה מבין הלימפומות האגרסיביות המוכרות לנו. אבל ייתכן שהבשורה גדולה ורחבה אף יותר. "ראינו השפעה מצוינת של טיפול ה-CAR T גם בלימפומות אינדולנטיות, שקטות", אומרת ד"ר עפרת ביאר-כץ, מנהלת שירות ביחידה לאימונותרפיה תאית בהמטולוגיה, במרכז הרפואי רמב"ם. בארץ, היא מציינת, מהלך כזה ניתן בינתיים רק כקו טיפול רביעי, לאחר לפחות שלושה סבבים של כימותרפיה בשילוב אימונותרפיה (לעומת קו טיפול שני בלימפומה אגרסיבית). אך לדבריה, עבודות שנעשו הראו אפקט טוב כבר כטיפול קו ראשון, בקרב חולים שמאפייני הגידול אצלם ניבאו שסביר כי לא יגיבו די הצורך לכימותרפיה.
"אמנם, לימפומות מהסוג הזה הן כרוניות, ללא סכנת חיים מיידית ועם התפתחות אטית ובאופן 'זוחל', אבל הן בהחלט מצריכות טיפול. העבודות הראו תוצאות טובות עם רעילות פחותה משהנחנו, מה שפותח אפשרות עתידית – בכפוף לאישור FDA והכנסה לסל הבריאות – לתת את הטיפול, אולי כבר כקו שני, גם בלימפומה אינדולנטית".
עוד התפתחות מעניינת, שמצריכה כמובן מחקר נוסף, היא האפשרות למתן טיפול CAR T למגוון רחב יותר של חולים, ובכלל זה במקרים של מעורבות מוחית בלימפומה. בעבודה רטרוספקטיבית על מקרים מהעולם האמיתי, בעיקר חולים ממרכזים רפואיים בארצות הברית ובאוסטרליה, התגלתה תגובה משביעת רצון ל-CAR T. "ככל שעובר הזמן אנחנו צוברים יותר ניסיון", אומרת ד"ר ביאר-כץ. "אנחנו רואים אנליזות ולפיהן גם בלימפומות המתפתחות במוח ניתן לתת את הטיפול ולקבל תוצאה יפה, עם פחות תופעות לוואי הקשורות לעתים בעצמן לתופעות מוחיות". היא מדגישה שהתופעות הללו הן נשלטות ובנות טיפול – וכעת הולך ומתברר שכך גם במקרה של לימפומה עם מעורבות מוחית.
אם הזכרנו את סל הבריאות, ד"ר ביאר-כץ מציינת כי בתחום הזה יש לנו במה להתגאות: הכיסוי בישראל מתקדם מאוד ביחס לעולם, וטיפולי ה-CAR T מאושרים בארץ על פי קריטריונים מקלים – כקו טיפול שני למי שגילה עמידות בפני הטיפול הכימותרפי הראשון, או שהמחלה חזרה אצלו לאחר רמיסיה תוך פחות משנה מהטיפול הכימותרפי. במצב כזה, לפני ה-CAR T נהגו לתת למטופלים כימותרפיה אגרסיבית ומיד אחריה השתלת מח עצם עצמית – פרוטוקול טיפולי קשה ועתיר טוקסיות שגם מצריך אשפוז ממושך, ולכן לא ניתן לחולים מעל גיל 65 ובמקרים מסוימים 70. חלופת ה-CAR T מסבה כאמור הרבה פחות סבל למטופלים ונותנת מענה גם לאוכלוסיית הגיל המבוגר.
כיצד מגדירים ואיך בודקים הצלחה
מה נחשב לתוצאה טובה במחקר ובטיפול עצמו? בקרב הרופאים והחוקרים שוררת מחלוקת מסוימת בנושא, אך מקובל לדבר על ריפוי מלא אם במשך חמש שנים לא חלה התקדמות במחלה או חזרה שלה. ד"ר ביאר-כץ: "אנחנו רוצים לראות שהיא לא חוזרת לאורך השנים כדי שנוכל לדבר על ריפוי של ממש. ככל שיש לנו יותר זמן מעקב, אפשר לראות שפה ושם היא חוזרת לאחר שנתיים-שלוש, אבל ככלל, ועל פני כל מוצרי ה-CAR T, התוצאות עד כה בהחלט משביעות רצון. אם חולה מאובחן שואל אותי כיום מהו הטיפול שיקנה לו את הסיכוי הגבוה ביותר להישאר בריא כעבור חמש שנים – אפשר לומר שב-CAR T יש לו סיכוי של 50%-40% שהמחלה לא תשנה. וכשמדובר במקרים שבהם הביולוגיה של הגידול היא האגרסיבית יותר, תוחלת החיים נמוכה מאוד ומלכתחילה אין תגובה לכימותרפיה – זה בהחלט נתון משמעותי".
איך בודקים? כחודש לאחר מתן האינפוזיה בטיפול ה-CAR T יעבור המטופל בדיקה של PET-CT. לדברי ד"ר ביאר-כץ, ב-50-60% מהמקרים רואים שהגוף נקי לחלוטין מהמחלה, אך תיתכן גם תגובה חלקית. כשלושה חודשים לאחר הטיפול תתבצע בדיקה שנייה מאותו הסוג. זאת, משום שעל פי המחקרים, במשך הזמן הזה כבר ניתן לזהות תגובה זמנית שחלפה במהירה. במקרים אלו, כמו גם בהיעדר תגובה חיובית בבדיקה הראשונה, תישקל תרומת מח עצם מתורם זר, שכן המחלה נחשבת לקשה ועמידה במיוחד. אבל הנה נתון מעודד: כ-30% מבעלי התגובה החיובית החלקית לאחר חודש, יגלו תגובה מלאה כעבור שלושה חודשים. כי בינתיים הטיפול ממשיך לעשות את שלו. והחדשות הטובות באמת: בדיקה נקייה לאחר שלושה חודשים פירושה סיכוי סביר שהמחלה לא תחזור. את זה, בין היתר, מראה המעקב בן שש השנים.
מוגש כשירות לציבור ללא מעורבות בתכנים
בשיתוף גיליאד
