אבחון של לימפומה, סרטן של בלוטות הלימפה, הוא בשורה לא פשוטה. ואולם, אם לפני עשר שנים, רק כשליש מהמאובחנים עם לימפומה אגרסיבית היו שורדים חמש שנים מיום האבחון, כיום הרוב המכריע יוכלו לקבל טיפולים יעילים, וכ-70% אף יחלימו לחלוטין. אלא שכדי להחלים, חלק מאותם חולים, אלה שאינם מגיבים היטב לקו הטיפול הראשון, נדרשים לעבור "השתלה עצמית של מח עצם" - סדרה של טיפולים עם תופעות לוואי משמעותיות, תופעות המגבילות את הטיפולים הללו לחולים צעירים מגיל 70 וללא מחלות רקע משמעותיות. כעת, למרבה השמחה, יש לנו חלופה.
בשנים האחרונות מתחוללת מהפכה נוספת בטיפול בלימפומה. מהפכה שהחלה במחקר במכון ויצמן למדע ומשנה את פני ההתמודדות עם הסרטן. לטיפולים המהפכניים קוראים קאר טי (CAR T), ובשנים האחרונות הם מציעים תקווה ראשונה גם למי שלא יכול היה לעבור את השתלות מח העצם. יתרה מזאת, טיפולי הקאר טי מחליפים בהדרגה גם את טיפולי השתלת מח העצם, ומסמנים את האפשרות שלפחות בהתמודדות עם הלימפומה, טיפולים אגרסיביים כדוגמת השתלת מח עצם עשויים להפוך לנחלת העבר.
שליש מהחולים נותרו ללא מענה
"לימפומה היא שם כולל לסוגים שונים של סרטן המתפתחים בתאי מערכת החיסון שבבלוטות הלימפה ובמח העצם", מסביר פרופ' רון רם, מנהל יחידת השתלות מח עצם במערך ההמטולוגי של בית החולים איכילוב. תפקידם של תאים אלה הוא להגן על הגוף מפני מחלות זיהומיות. אך כאשר מתרחשת באחד התאים מוטציה, התאים משכפלים את עצמם ללא שליטה, מצטברים גושי תאים, ותאי הלימפומה מתפשטים בכל הגוף ומונעים את התפקוד התקין של מערכת החיסון ושל איברים שונים.
ישנם סוגים שונים של לימפומה, שאפשר לסווג אותם לפי חלוקות שונות, למשל: לפי סוג תא מערכת החיסון ההופך לסרטני, או מידת האגרסיביות של הסרטן. "הטיפול בלימפומה תלוי בסוג הסרטן ובאגרסיביות שלו", מסביר ד"ר אורי גרינבוים, המטולוג בכיר ומנהל השירות לטיפולים תאיים בסרטן בבית החולים סורוקה. חולים בסוגי הלימפומה האגרסיביים נזקקים לטיפול מיידי, ומחלת לימפומה שאינה מטופלת יכולה להביא למוות תוך מספר חודשים מהאבחון.
כיום, אומר פרופ' רם, קו הטיפול הראשון בסוגי הלימפומות האגרסיביות המתפתחות בתאי B הוא שילוב של מתן כימותרפיה עם טיפול אימונותרפי - נוגדן המתחבר לחלבון הנפוץ על המעטפת של התאים הסרטניים ובכך מביא להרס שלהם. "הנוגדן שבו משתמשים אינו יעיל כטיפול בודד, אבל כאשר הוא ניתן יחד עם הכימותרפיה, מושג שיעור יעילות גבוה מאוד". אצל חולי לימפומה מסוג תאי B גדולים, או DLBCL - סוג הלימפומה האגרסיבית הנפוץ ביותר - טיפול משולב שכזה יכול להביא לריפוי מלא של כ-60% מהחולים.
ומה עם ה-40% הנותרים? חלקם לא מגיבים באופן מלא לטיפול, ואצל האחרים המחלה מופיעה מחדש, לרוב תוך שנה מהטיפול הראשון. עד לשנים האחרונות, הטיפול היעיל ביותר בחולים עם לימפומה שמחלתם לא הגיבה לקו הראשון, או שנשנתה, היה השתלת מח עצם עצמית. "מדובר בשם מעט מטעה", אומר פרופ' רם. תחילה המטופל מקבל מספר סבבים של טיפול כימותרפי סטנדרטי, לאחר מכן ניתנת כימותרפיה רבת עוצמה, שמטרתה להרוס באופן מוחלט את התאים הסרטניים של מערכת החיסון. לפני הכימותרפיה אוספים מהחולים את תאי האב של מערכת הדם מתוך מח העצם, ולאחר הכימותרפיה העוצמתית, מחזירים אותם למטופל והם מסייעים לגוף להתאושש ולהתגבר על תופעות הלוואי של הכימותרפיה.
"היתרון של ההשתלה העצמית היא שסיכויי הריפוי מסרטן של מי שעובר את ההליך בשלמותו גבוהים מאוד", הוא מוסיף. החסרונות, כפי שמסביר ד"ר גרינבוים, הם כפולים וקשורים זה לזה: "ראשית, מדובר בטיפול קשה. הטיפול הכימי וההשתלה נמשכים מספר חודשים וכוללים תופעות לוואי משמעותיות, כמו פגיעה במערכת העיכול ובאיברים חיוניים, מספר אשפוזים, סכנה של זיהומים ועוד. זוהי תקופה קשה למטופלים". החיסרון המשמעותי השני הוא שבשל קשיי הטיפול, רוב החולים המבוגרים יותר יתקשו לעמוד בו. "לכן, בחולים מעל גיל 65 ובוודאי באלה המבוגרים מגיל 70, איננו ממליצים על השתלה עצמית, ובעבר המלצנו רק על טיפולים פחות אגרסיביים ופחות יעילים".
מכיוון שהרוב המכריע של הלימפומות, המכונות לימפומות שאינן מסוג הודג'קינס, הן מחלות של הגיל המבוגר, "כתוצאה מכך, רק כרבע מהחולים שמחלתם לא הגיבה לקו הטיפול הראשון יכולים לעבור את ההליך של ההשתלה העצמית", מסביר פרופ' רם. בסך הכל, כ-30% מחולי הלימפומה האגרסיבית נותרו ללא אפשרות טיפול יעילה - עד לפיתוח של טיפולי הקאר טי.
קורס מזורז לתאי מערכת החיסון
בטיפולי קאר טי מוציאים מגוף החולה תאי דם לבנים מסוג T של מערכת החיסון ו"מלמדים" אותם לזהות מחדש ביעילות את הגידול ולהשמיד אותו. לימוד זה נעשה בעזרת הנדסה גנטית שגורמת להם לבטא קולטן שאינו קיים על הלימפוציטים הרגילים. קולטן זה מיועד להיצמד לתאי הגידול, ולאחר שהוא נצמד, הוא מעביר אות לתא ה-T להרוס את התא הסרטני.
לאחר הוצאת התאים מהגוף וההנדסה הגנטית שלהם, המטופלים עוברים טיפול כימותרפי במינון נמוך, אשר מיועד למנוע מתאי מערכת החיסון בגוף המטופל לדחות את תאי הקאר טי. או אז, תאי הקאר טי מוחזרים לגוף ומתחילים בפעולתם נגד הסרטן. "יש לטיפולים אלה תופעות לוואי המופיעות בשיעורים גבוהים, אולם אלו תופעות שאנחנו יודעים להתמודד איתן והן אינן מסכנות חיים אם הן מטופלות בזמן", מבהיר פרופ' רם. משום כך, ניתן להשתמש בקאר טי לטיפול בחולים ללא מגבלת גיל - גם בקרב אותם 30% שלא הגיבו לקו הטיפול הראשון, והיו מבוגרים מדי או עם מחלות רקע משמעותיות שבעטיין המטופלים לא יכלו לעבור השתלת מח עצם עצמית.
"פיתוח הטכנולוגיה של קאר טי החל במחקר שנערך במעבדה של פרופ' זליג אשחר במכון ויצמן בשנות ה-80 והמשיך אל תוך שנות ה-2000 בארה"ב", מספר ד"ר גרינבוים. "האישור הראשון לשימוש בטיפול ניתן ב-2017 לחולי לימפומה שמחלתם חזרה לאחר שני קווי טיפול, ומאז הורחב למצבים וסוגי סרטן אחרים". פרופ' רם: "כיום יש בידינו מחקר עם נתוני מעקב של חמש שנים אחר חולי DLBCL, שלא היו יכולים לקבל השתלת מח עצם וקיבלו טיפול קאר טי. המחקר מראה כי לטיפול יש 40% הצלחה ארוכת טווח בחולים אלה - אמנם רק 40%, אבל נזכיר שאלה חולים שקודם לכן לא היה כל טיפול יעיל שניתן היה באמצעותו לרפא את הלימפומה. מתנהל בשנתיים האחרונות מחקר רב בניסיון לשפר את התוצאות ולהציע אפשרות של ריפוי לשיעור גדול יותר מקרב חולים אלה".
אולם המהפכה לא עוצרת שם. השנה פורסם מחקר המשווה בין חולים שקיבלו השתלת מח עצם עצמית לחולים שהיו מועמדים להשתלה אבל קיבלו טיפול קאר טי במקום. "אלה חולים שמחלתם לא הגיבה לקו טיפול ראשון, או כאלה שהמחלה חזרה אצלם תוך פחות משנה לאחר הטיפול הראשוני", מסביר פרופ' רם. המחקר מראה שקאר טי יעיל יותר מהשתלה באוכלוסיית חולים זו. לא זו בלבד שהמחלה מגיבה טוב יותר לטיפול, החולים שטופלו בקאר טי חיים זמן רב יותר, כש-40% מהם נותרו נקיים מסרטן ארבע שנים לאחר הטיפול. "נושא חשוב נוסף שראוי לציון הוא השיפור באיכות החיים של המטופלים בקאר טי, הן מבחינת פרופיל תופעות הלוואי והן מבחינת מספר האשפוזים ומשכם".
ומה באשר לקבוצת החולים האחרונה - אלה שהמחלה נשנתה אצלם יותר משנה לאחר הטיפול? כיוון שאין עדיין מספיק נתונים מהמחקר, פרופ' רם מתקשה לנבא אם גם בקבוצה זו יחליפו טיפולי הקאר טי את השתלת מח העצם. ד"ר גרינבוים אופטימי יותר: "לפי כל הנתונים שיש לנו עד היום, זה פשוט טיפול טוב יותר. אני מניח שבסופו של דבר, כל החולים עם הלימפומות האגרסיביות יקבלו קאר טי או טיפולים דומים במקום השתלת מח עצם עצמית".
ד"ר גרינבוים מוסיף עוד כי כיום בוחנים את השימוש בקאר טי גם כקו טיפול ראשון, לפחות אצל חולים עם לימפומות אגרסיביות בסיכון הגבוה ביותר. "יש חולים שכבר לאחר התחלת קו טיפול ראשון, ניתן לזהות שמחלתם אינה מגיבה לטיפול, או תאים סרטניים שלהם סמנים גנטיים המעידים על היותם אגרסיביים במיוחד. מחקר ראשון, קטן יחסית וללא זרוע ביקורת, בדק מתן קאר טי כבר בקו ראשון לאחר האבחון. למרות שמדובר בממצאים ראשוניים, ויש צורך לאשש אותם במחקרים מקיפים יותר, נראה שהטיפול בקו ראשון בקאר טי מעלה את סיכויי ההחלמה באופן משמעותי - מ-30%-20% ל-%70%-60 - ומשווה את סיכויי ההחלמה בקבוצה זו לחולים להם יש לימפומות בדרגת סיכון נמוכה. אם מחקרים נוספים יראו תוצאות דומות, הרי שקאר טי צפוי להחליף את טיפולי הקו הראשון בחולים בסיכון גבוה".
"זו תקופה מרתקת להיות המטולוג", מסכמים פרופ' רם וד"ר גרינבוים. "ואין ספק שהטיפול בקאר טי פותח צוהר לטיפול אפקטיבי בקבוצת חולים שעד לפני מספר שנים לא היה לה מענה טיפולי. השיפור בשרידות המטופלים, היתרון באיכות החיים שלהם והנגשת הטיפול הזה לאבחנות נוספות של סרטני דם שונים, הוא המהפכה המשמעותית ביותר בעולם האונקולוגי בשנים האחרונות".
בשיתוף גיליאד
