ג׳פרי קלי נולד ב-1960 במדינת ניו יורק, קיבל תואר ראשון בכימיה מאוניברסיטת פרדוניה (1982) ודוקטורט בכימיה אורגנית מאוניברסיטת צפון קרוליינה בצ'פל היל (1986). לאחר פוסט-דוקטורט בהנחייתו של תומס קייזר באוניברסיטת רוקפלר (1986-1989), הצטרף לאוניברסיטה של טקסס A&M, ובשנת 2000 עבר למכון המחקר על שם סקריפס, שם כיהן כסגן נשיא לעניינים אקדמיים ודיקן לתארים מתקדמים. לאחר מכן (2008-2017) כיהן כראש המחלקה לרפואה מולקולרית וניסויית.
מחקריו מתמקדים בהבנת הקיפול של חלבונים ובפיתוח שיטות כימיות וביולוגיות לטיפול במחלות הנגרמות על ידי קיפול שגוי וצבירה פתולוגית של חלבונים. רשימת הפרסים שלו ארוכה מאוד וכוללת את פרס ארתור סי קופ (2001), פרס ראלף הירשמן בכימיה של פפטידים (2012), פרס ג'רמי נואלס של החברה המלכותית לכימיה (2016), פרס יעקב השקל גבאי בביוטכנולוגיה ורפואה (2016), פרס החלוץ הכימי מהמכון האמריקאי לכימאים (2017), פרס הרשברג (2019), פרס פריצת דרך במדעי החיים (2022) ופרס וולף בכימיה (2023).
קלי הקים שלוש חברות ביוטכנולוגיה מצליחות. בשנת 2003 הקים את חברת FoldRx יחד עם סוזן לינדקוויסט מ-MIT. החברה, אשר פיתחה את התרופה טאפאמידיס לטיפול במחלת האלצהיימר, נרכשה על ידי פייזר מאוחר יותר באותה שנה. Proteostasis Therapeutics הוקמה בשנת 2010 וחברת Misfolding Diagnostics בשנת 2012.
מה משך אותך למדעי הכימיה?
"כילד צעיר, אני זוכר שביליתי שעות רבות בהתבוננות בצמחים, חיות בר וחרקים. הייתי מפרק זרעים גדולים כדי להבין איך הם עשויים להתפתח לעצים ומנחש את סודות הטבע. ביליתי זמן רב בשיט בקאנו על הנהר מאחורי הבית שלנו בעיירה מדינה, כדי לצפות בבעלי חיים ובציפורים. אני מניח שפעילויות אלה חידדו את כישורי התצפית שלי. הייתי סקרן במיוחד לגבי תופעות ביולוגיות, אבל לא חשבתי על השיטה המדעית לפני שהגעתי לאוניברסיטה.
"לאחר הסמסטר הראשון בכימיה אורגנית, התאהבתי במחקר המדעי והחלטתי לבחור בקריירה של מדען. הרעיון שמדענים יכולים ליהנות מתכנון ניסויים, ללא קשר לתוצאות, משך אותי. הבנתי כי אם אהיה חכם מספיק כדי להבין את תוצאות הניסוי, אהיה מסוגל לגלות תגליות חשובות והרעיון הזה ריתק אותי. זה התברר לי בין השנה הראשונה לשנייה באוניברסיטה. החלטתי לעבור מלימודי הנדסה לכימיה והתחלתי לתכנן ברצינות את הקריירה שלי במחקר מדעי".
מהן התגליות המשמעותיות ביותר שלך?
"קבוצת המחקר שלי גילתה את המנגנון שבו החלבון האנושי טרנסתירטין (TTR) יוצר צברים מחוץ לתאים. כבר לפני עשרות שנים הייתה השערה כי צבירי TTR שמחוץ לתאים גורמים לניוון עצבי ולהידרדרות איברים, אך לא הייתה תמיכה ניסיונית להשערה הזאת. המעבדה שלי הדגימה שצבירת TTR מתרחשת בשני שלבים: ראשית, המבנה בן ארבעת החלקים של TTR חייב להתפרק למרכיביו וזהו תהליך איטי מאוד. בשלב השני, חלבוני ה-TTR הבודדים עוברים שינוי צורה או קיפול שגוי. שלבים אלה מאפשרים ל-TTR להתקבץ למגוון של מבנים רעילים לגוף, כגון יצירת סיבים עמילואידים שגורמים למחלות עמילואיד.
"הצלחנו להוכיח שמוטציות TTR מסוימות יכולות להגן על חולים מפני המחלה הנגרמת על ידי מוטציות אחרות. באופן ספציפי, הטרוזיגוטים מורכבים עם אלל TTR אחד (עותק גן) הנושא את המוטציה V30M הגורמת למחלה עצבית, בעוד שאלל TTR השני הנושא את המוטציה הבין-אללית T119M איננו גורם למחלות ניוון עצבי. הראינו שתת-יחידות T119M מונעות מהמבנה בן ארבעת החלקים של TTR להתפרק למרכיביו, וכך מונעת יצירה של צברים רעילים. בעקבות הגילוי הזה, פיתחנו מייצבים קינטיים של מולקולת הטרנסתירטין הבודדת. ההצלחה הגדולה של הרעיון הזה מגולמת בתרופה tafamidis שפיתחנו והיא משווקת כיום על ידי חברת פייזר.
"מולקולת טאפאמידיס נקשרת לטטרמר הטבעי TTR אבל לא למצב המעבר הדיסוציאטיבי, וכך מאטה את פירוק הטטרמר. הניסויים הקליניים עם טאפאמידיס מראים שהאטת תהליך צבירת טרנסתירטין מTTR שזה עתה נוצר בגוף, מאטה או עוצרת את התקדמות הניוון העצבי. זו הייתה התרופה הראשונה שהתגלתה ואושרה שמאטה את התקדמות מחלה ניוונית על ידי האטת צבירת החלבונים.
ספר על חווית אאוריקה בקריירה שלך?
כשהייתי עדיין פוסט-דוקטורנט באוניברסיטת רוקפלר. חיפשתי בספרייה חלבון עשיר במוטיב שנקרא גיליון-בטא, כדי שאוכל לחקור את מנגנון הקיפול בשיטות ביו-פיזיקליות. נתקלתי במאמר על מחלות עמילואיד טרנסתירטין, שלא ידעתי עליהן דבר באותה תקופה. ביליתי שבוע שלם בספריה, שבו הייתי מרותק לנושא מחלות עמילואיד ולא הפסקתי לקרוא עליהן. אנשים כתבו שמחלות אלו נגרמות מפירוק יתר של חלבונים, אבל נראה לי סביר יותר שהסיבה האמיתית למחלה היא צורתו של החלבון או אופן הקיפול שלו. הניסויים שביצעתי באותה תקופה באמת הוכיחו ששינויים בקונפורמציה של חלבון גרמו ליצירה של צברים".
האם הצלחת להפוך את העולם למקום טוב יותר?
"מחלות העמילואיד טרנסתירטין הן הגורם השלישי בחשיבותו בגרימת מחלות אלצהיימר ופרקינסון. כיום, כ-50,000 חולי טרנסתירטין עמילואידוזיס נוטלים 61 מ"ג של טאפאמידיס פעם ביום כדי להאט את התקדמות הניוון העצבי והידרדרות האיברים שלהם. מעל 45 סטודנטים לתארים מתקדמים או פוסט-דוקטורנטים שעברו הכשרה במעבדה שלי, הגיעו למשרות אקדמיות באוניברסיטאות ברחבי העולם והם מגלים תגליות מדהימות משלהם שלא יכולתי לדמיין. בנוסף, למעלה מ-75 סטודנטים אחרים מועסקים במשרות מחקר ופיתוח בתעשיית התרופות ומפתחים תרופות חדשות למחלות שונות. במעבדה שלי, אנו שואפים כעת לייצר חומרים חדשים הגורמים לעידוד אוטופגיה (המנגנון הטבעי שגורם להרס ופירוק מבוקר של מרכיבים תאיים בלתי נחוצים), שאמורים להיות שימושיים לטיפול במחלות של נוון עצבי".
