"המטרה שלנו היא להוביל בביוסימילרס כפי שאנחנו מובילים בגנריקה של תרופות כימיות"

ד"ר ניר שפיר, סמנכ"ל בקבוצת המו"פ הגלובלית של טבע ומנהל בתחום הביוסימילרס, מסביר את הרציונל מאחורי הכניסה לשוק הביוסימילרס, מתאר את מורכבות תהליך הייצור ומציג את פרויקטי הביוסימילר הנוכחיים, שמהווים כבר כמחצית מהפרויקטים הביולוגיים של החברה

אסף לבנון, בשיתוף חברת טבע
תוכן שיווקי
שתפו כתבה במיילשתפו כתבה במייל
ד"ר ניר שפיר, מנהל בתחום הביוסימילרס בקבוצת המו"פ הגלובלית של טבע | צילום: אלעד מלכה
ד"ר ניר שפיר, מנהל בתחום הביוסימילרס בקבוצת המו"פ הגלובלית של טבעצילום: אלעד מלכה
אסף לבנון, בשיתוף חברת טבע
תוכן שיווקי

שוק התרופות שכולנו מכירים כיום התחיל להתפתח באמצע המאה ה-19, בתחילה כמיצויים מצמחים ומחצבים ולאחר מכן בייצור סיטונאי של תרופות בסינתזות כימיות. הסינתזה הכימית מהווה את הדרך המרכזית לפיתוח מירב תרופות המקור מאז ועד היום ולכן הן קרויות "תרופות כימיות". לאחר פקיעת הפטנט הרשום על תרופות אלו ניתן לפתח גרסאות גנריות שלהן (העתק של החומר הפעיל) - דבר בו מתמחה חברת "טבע" הישראלית, שהיא החברה הגנרית הגדולה בעולם. בכל יום, כ-200 מיליון איש נוטלים תרופה של טבע, ב-60 שווקים שונים הפרוסים על פני 6 יבשות ברחבי העולם.

בעשורים האחרונים פותחו ברחבי העולם גם תרופות ביולוגיות ייחודיות עם הצלחות טיפוליות משמעותיות במחלות קשות, למשל בתחום האונקולוגי. תרופות ביולוגיות מכילות בעיקר חלבונים בעלי מבנה מורכב, המיוצרים על-ידי תאים חיים (דוגמת חיידק, תא שמר ותא אנימלי). זאת לעומת התרופות הכימיות, המיוצרות בריאקציות כימיות והן בעלות גודל ומבנה יחסית פשוטים.

ומה קורה כשרוצים לייצר גרסה גנרית לתרופה ביולוגית? זהו צעד מתבקש, שכן תרופות ביולוגיות יקרות מאוד והגנריקה מאפשרת להוזילן. כאן נכנס לתמונה מושג נוסף: "BioSimilar". המושג מתייחס לתרופה ביולוגית שעובדת באותו אופן על מנגנון המחלה. יש לה מבנה דומה מאוד אך לא זהה לתרופת המקור - שכן לא ניתן לייצר מבנה זהה על-ידי שימוש בתאים חיים. מטרת פיתוח הביוסימילרס היא להנגיש תרופות ביולוגיות יקרות לחולים רבים יותר במחירים נמוכים יותר. מאז הקמתה של "טבע" לפני 120 שנה, פועלת החברה כדי לשפר את חיי המטופלים ולאפשר להם גישה לטיפולים מתקדמים במחיר בר-השגה. לכן הכניסה לתחום הביוסימילרס - כמו גם לגנריקה - היא טבעית ומתבקשת עבורה.

עבודה משולבת של חוקרים מדיסציפלינות שונות

"המורכבות של תרופה ביולוגית היא שמדובר בחלבון בעל מבנה גדול, מורכב ומסובך, המיוצר על-ידי תא חי. אי אפשר לייצר את זה בסינתזה כימית, רק בתהליכים תוך-תאיים, אומר ד"ר ניר שפיר, סמנכ"ל בקבוצת המחקר והפיתוח הגלובלית של טבע ומנהל בתחום הביוסימילרס של החברה. "בתרופה כימית האתגר הוא שונה ופשוט יותר: לייצר את אותו חומר פעיל, ולאחר שהוא עובר את אותו התהליך הוא אמור לצאת זהה או כמעט זהה לחלוטין. לכן, לכאורה יותר קל לעשות עליה גנריקה. אבל במבנה סבוך של חלבון הנוצר בתא חי - אי אפשר לייצר משהו זהה לחלוטין, אלא רק משהו דומה - ומכאן השימוש במילה Similar, במקום Identical".

איך מחליטים אם התוצאה מספיק דומה כדי להיחשב כתרופה המקבילה למקור?

"יש לכך הגדרה רגולטורית. תרופת הביוסימילר חייבת להיות זהה לתרופת המקור במבנה הראשוני (רצף חומצות האמינו) ובעוד שלושה פרמטרים מרכזיים: רמת הניקיון, בטיחות ופעילות. זה עד כדי כך מדויק שאם מפתחים תרופת ביוסימילר שהפעילות שלה טובה יותר מתרופת המקור - היא כבר לא נחשבת לביוסימילר ויש לשנמכה כדי שתחזור להיחשב ככזאת. רק אם מוכיחים שהשינוי המבני לא משפיע על שלושת הדברים האלו - לא רק לרעה, אלא גם לא לטובה - התרופה זוכה בתואר ביוסימילר. כדי לבצע את זה היטב אנו משלבים עבודה של חוקרים מדיסציפלינות שונות: כימיה, ביו-כימיה, ביולוגיה, ביולוגיה מולקולרית, הנדסה כימית וביו-אנליטיקה. הם עובדים במעבדות 'טבע' החדשניות באביק נתניה, המצוידות בחזית המדע והטכנולוגיה, בקבוצות עבודה שכל אחת מהן אחראית על חלק אחר בתהליך הפיתוח. יש קבוצה שמפתחת את קווי התאים, קבוצה שאחראית על תהליכי ייצור, קבוצה שאחראית על תהליכי טיהור, קבוצה שמתעסקת בשיטות ביו-אנליטיות לאיפיון מבנה החלבון וקבוצה שמאפיינת את פעילות החלבון בעזרת שיטות ביולוגיות. אנשי הנדסה כימית מסייעים לנו עם נושא הביו-ריאקטורים. עוד יש עבודה רבה עם כלי אוטומציה ורובוטיקה, שמגבירים יעילות ומאפשרים דיוק.

מעבדת המו"פ האינובטיבי בטבע-אביק בנתניה צילום: יח"צ טבע

"התפקיד שלי בתוך שרשרת פיתוח תרופות הביוסימילרס הוא הובלת תהליכי הפיתוח הראשוניים: לבנות את קו התאים המייצר ולפתח תהליכי ייצור וטיהור חזרתיים ובעלי פוטנציאל גימלון (Scaling Up) שיבטיחו שייצור בנפחים גדולים יביא לתוצר זהה. כשהקבוצה שלנו מסיימת את עבודתה המשימה עוברת לאתר 'טבע' בפנסילבניה, שם הקולגות שלנו מבצעי את תהליכי הגמלון בהתאם למה שפותח ומייצרים את החומר בתנאי GMP לבחינת פעילות בניסויים הקליניים".

מהם האתגרים הבולטים בפיתוח ביוסימילרס?

"למרות שיש איזשהו חלבון שאפשר לקחת ולהסתכל עליו - מאוד קשה לייצר משהו שדומה לו היות ודברים רבים משפיעים על איכות החלבון שיוצא מהתא החי. כאשר אנחנו רוצים לגרום לתא מטרה לייצר חלבון שלא ייצר בעבר, עלינו להשתמש בטכנולוגיות שמכניסות את גן המטרה אל תוך התא החי ולהביא אותו למצב בו הוא מייצר גם את חלבון המטרה, בנוסף לכל החלבונים שהוא מייצר לעצמו כדי לחיות. תאים שונים מייצרים בצורה שונה - מה שמשפיע על איכות החלבון ומשם על איכות התרופה. גם על תנאי הייצור יש להקפיד: סביבה חומצית או עודף חמצן, למשל, עלולים להשפיע על המוצר. גם תהליך הטיהור משפיע - צריך לוודא שהוא מביא את רמת הניקיון הדרושה ולא פוגע במבנה החלבון תוך כדי. ואם כבר ניקית את החלבון ויש לך אותו - זו לא מולקולה כימית אלא מולקולה אחרת, מורכבת מאוד. החלבון עלול להשתנות לאורך חיי המדף של התרופה, כמו בתהליכי חימצון. כך שיש כאן מגוון פרמטרים מאתגרים, שמשפיעים על מבנה החלבון ומקשים עלינו בדרך לייצור פעילות תרופה 'גנרית' שתהיה זהה לפעילות תרופת המקור. כדי לעמוד בכך אנחנו חייבים להבין את המולקולה, את החלבון, את הקשר בין המבנה לפעילות ואז למצוא את התנאים לייצר אותו כך שבסופו של דבר נקבל את המבנה הרצוי שיגרום לפעילות הרצויה".

החזר הוצאות פיתוח ורווח משמעותי

שוק התרופות הביולוגיות הוא צעיר יחסית ושוק הביוסימילרס צעיר עוד יותר. התרופות הביולוגיות הראשונות נכנסו לשוק רק בשנות ה-80' של המאה הקודמת ומכיוון שהגנת הפטנט חוסמת בדרך כלל את שכפולן למשך כ-20 שנה - רק בתחילת שנות ה-2000 התחילו לייצר ביוסימילרס. גם היום, כ-20 שנה לאחר מכן, מדובר בשוק קטן יחסית. באירופה מאושרות לשימוש כ-70 תרופות ביוסימילרס ובארה"ב מאושרות כמחצית מכך. עם זאת, קצב הגידול ברור. ה-FDA האמריקאי מקל את גישתו לתחום והצפי הוא ששוק זה, שכיום מגלגל כ-18 מיליארד דולר בשנה, יצמח פי-ארבעה בעשור הקרוב.

"יהיו בשוק יותר תרופות והן יהיו יותר זולות ונגישות", מבטיח ד"ר שפיר. "אחת המגבלות היא העלות הגבוהה של פיתוח תרופה. פעמים רבות אחרי שהשקיעו בפיתוח עשרות מיליונים ואפילו מאות מיליונים של דולרים - היא נכשלת בניסוי הפאזה השלישית וכל העבודה והכסף יורדים לטמיון. כך שידן של חברות הפארמה אינה קלה על ההדק, אבל הן מבינות שפיתוח נכון של ביוסימילרס מביא סיכוי טוב להחזר הוצאות פיתוח ולרווח משמעותי.

אנחנו, בטבע, תמיד חרתנו על דגלנו לייצר תרופות זולות ונגישות יותר לציבור - כך שפיתוח ביוסימילרס מתבקש וטבעי עבורנו ממש כמו פיתוח גנריקה. וגם אם יש צורך להמתין 20 שנה עד להפצת התרופה הביוסימילרית - אין זה אומר שצריך להמתין משך זמן כזה גם לפיתוחה. תהליך פיתוח ביוסימילר לוקח זמן רב, לאחר השלמת המשימה מחכים עד לתאריך ההפצה המורשה".

תאר תהליך עבודה כזה.

"הדבר הראשון שעושים הוא לאסוף את כל החומר התיאורטי המצוי על תרופת המקור. אפשר למצוא אותו בפטנט שפורסם, בתעודת המחקר של תרופת המקור ולעיתים במאמרים שפורסמו בנושא. מנסים למצוא חומר על ההרכב, על המבנה הראשוני, על המבנה המרחבי של החלבון, על מנגנון הפעולה ועל חיי המדף. בדרך כלל לא מצליחים למצוא הרבה מזה, אולי רק את המבנה הראשוני - הגֶּן או רצף החומצות האמיניות. אבל מאלו ומהידע שיש לנו מהעבר - אנחנו יכולים לחזות מה יהיה המבנה המרחבי הצפוי של החלבון, על-ידי לקיחת מבנה ראשוני ושימוש במודלים. כך נוצר מבנה תיאורטי, שמאפשר לדעת באיזה אזור נמצא אתר הקישור של הנוגדן ואילו רצפטורים יכולים לסלק אותו מהגוף. מזה אנו למדים מהם האזורים הרגישים שבסופו של דבר ישפיעו על הפעילות. אם, למשל, באזור הקישור יש חומצה אמינית כלשהי, שיכולה לעבור תהליך חמצון בתנאים מסוימים - ניתן להבין שזה מקום רגיש שתהליך הייצור יכול להשפיע עליו.

"בשלב הבא, קבוצות העבודה מתחילות לעבוד במקביל: קבוצה אחת עוסקת בפיתוח קווי תאים מייצרים. היא בונה את ה-DNA שיש להכניס לתוך תא המטרה ומכניסה אותו ל-"קסטת ביטוי" שנכנסת לגרעין של תא חי. הכניסה לתאים החיים מתחילה לייצר מאות אלפי תאים עם פוטנציאל לייצור חלבון המטרה. במקביל, הקבוצה של הביולוגים והביו-אנליטיקאים, שצריכה לפתח את שיטות איפיון המבנה ואת איפיון הפעילות, מתחילה בעבודתה מול תרופת המקור ובונה שיטות לעשות זאת. אנחנו מפרקים את המולקולה לגורמים ומפתחים עשרות שיטות בכדי להבין כל פרט בה, במטרה למצוא קשר ישיר בין מבנה לפעילות בתרופת המקור.

"בהמשך העבודה הדברים משתלבים. אנחנו רצים במקביל, מתחילים לצמצם את קווי התאים הפוטנציאליים למספר קווי תאים שאפשר לעבוד איתם וקבוצת פיתוח תהליכי הייצור מתחילה בחלקה. היא בוחנת את קווי התאים שצומצמו לתהליכי הייצור ומתחילה לעבוד עם סדרת ביו-ריאקטורים (כלים השולטים בתנאי הגידול השונים בתוכם). התחלת העבודה היא בנפחים מאוד קטנים, במערכות אוטומטיות שיכולות להריץ כמה עשרות ביו-ריאקטורים במקביל, דרכם ניתן לבחון פרמטרים שונים המשפיעים על התאים ועל התוצר בצורה אוטומטית ויעילה. בשלב זה מתחילים גם בפיתוח תהליכי הטיהור. התא החי מייצר מאות חלבונים וצריך לנקות ולשלוף מתוך זה רק את החלבון שלנו, בלי כל המזהמים התהליכיים. כמו שאפשר להבין - מדובר בעבודה של אנסמבל, מספר קבוצות שלא עובדות באופן טורי, אלא בסינרגיה ובאינטגרציה, כשהכל מסונכרן ביחד. התהליך צריך להיות סקיילבילי ורובוסטי. ובסופו של דבר לוקחים רשימה של פרוטוקולי תהליכי ייצור ומבחנה קטנה של תאים ומעבירים אותם לקולגות בארה"ב, שעושים תהליך גימלון, מעלים לביו-ריאקטורים גדולים - שיכולים להגיע גם ל-5,000 ליטר - ומייצרים חומר לניסויים קליניים".

עד כמה דומיננטי פיתוח תרופות הביוסימילר ב"טבע" כיום?

"כיום מחצית מהפרויקטים של טבע בתחום הביולוגי היא פיתוח ביוסימילרס. מתוך 13 הפרויקטים הקיימים, שישה הם שיתופי פעולה עם חברות אחרות ושבעה הם ייצור פנימי שלנו, הנעשה בקבוצה שלי. הפרויקטים נמצאים בשלבי פיתוח שונים, כששניים מהם כבר נמצאים בפאזה שלישית: גרסה ביוסימלרית לתרופת איבוד הסידן 'פרוליה' וגרסה ביוסימלרית לתרופה לאסתמה, 'קסולר'. מעבודתנו בעבר על ביוסימילרס בשיתופי פעולה עם חברות אחרות כבר יצאו לשוק מספר תרופות: 'טרוקסימה' לטיפול בסוגי סרטני דם ודלקת מפרקים שגרונית ו-'הרזומה' לטיפול בסרטן שד וסרטן קיבה. אנחנו מאמינים שזאת רק ההתחלה. המטרה שלנו בטבע היא להיות מהמובילים בעולם בתרופות ביופרמצבטיות (הכוללות הן תרופות ביולוגיות והן ביוסימלרס) כפי שאנחנו מובילים בגנריקה של תרופות כימיות, זה אפילו מוגדר בייעוד שלנו כחברה. 'טבע' משקיעה רבות בפיתוח תרופות ביולוגיות חדשות. בין היתר, השקנו את 'אג'ובי' התרופה הביולוגית המקורית שלנו למניעת מיגרנה. יש לנו מרכז מו"פ אינובטיבי-ביולוגי מתקדם באביק ואנו מובילים כ-30 מיזמים ושיתופי פעולה שונים לפיתוח תרופות חדשות יחד עם חוקרים ישראלים מבריקים מהאוניברסיטאות המובילות בארץ. מרביתן ביולוגיות, בתחומי האונקולוגיה, מערכת העצבים המרכזית והנשימה.

וכאמור, לצד כל אלו כבר חצי מהפייפ-ליין הביופרמצבטי שלנו מורכב מביוסימילרס. כך בפירוש אנו הולכים לכיוונים האלה ונמשיך להרחיב אותם".

בשיתוף חברת טבע