"אמרו לי: 'תשמע, זו תרופה מעולה. תגרום לה לעבוד על קופים, גם אם תקלקל מעט לבני אדם"

בשבועות האחרונים לוקחים כמה רופאים וחולים אוסטרלים חלק בניסוי בעל חשיבות גדולה. הרופאים מזריקים לחולי סרטן סופניים נוגדן, בתקווה להפעיל מולקולה בשם IL-2 המיוצרת באופן טבעי בגוף האדם, שבכוחה למגר את הגידולים בגופם. מה שהופך את הניסוי לבלתי שגרתי הוא העובדה שאת הנוגדן הזה לא יצר גוף חי, אלא כמה מחשבים שיושבים במעבדה של חברת ביולוג'יק דיזיין (Biolojic Design) ברחובות. הנוגדן — AU-007 שמו — הוא הנוגדן הראשון בעולם שנוצר על ידי מחשב ונכנס לניסוי קליני, והוא מעורר תקוות גדולות, שכן הצלחתו תסלול את הדרך לפיתוח תרופות מסוג חדש באמצעות ביולוגיה חישובית וביג דאטה (מידע עתק).

כמו כמעט כל תרופה שנכנסת לניסוי בבני אדם, גם הנוגדן של ביולוג'יק נוסה קודם על עכברים, וכולם הגיבו בצורה חיובית לטיפול. תוך 17 ימים שנקבעו מראש כתקופת הניסוי, הנוגדן הוביל לחיסול מוחלט של הגידול בעשרה עכברים ולעיכוב משמעותי בצמיחת הגידולים בתשעת העכברים האחרים.

אלא שפרופ' ינאי עופרן, המייסד והמנכ"ל של ביולוג'יק דיזיין, משתדל לא להתרגש מהממצאים האלה. "יש לנו בדיחה קבועה על הבמה בכנסים מקצועיים. אנחנו פותחים ב'יש לי חדשות נהדרות לכל העכברים בקהל'. הרי כבר הצלחנו להדביק ולרפא עכברים מאלף ואחת מחלות", הוא אומר. "הלינגואה פרנקה של עולם פיתוח התרופות — השפה שבה האימפריה הזאת מדברת — היא שפת ניסויי החיות, ותמיד צריך להראות שהצלחת עם חיה, אחרת לא תגייסי כסף, אחרת הרגולטור לא ירשה לך לנסות בבני אדם, והרופאים לא ישלחו את החולים שלהם להשתתף בניסויים. אבל ניסויים בחיות הם לא מכונת אמת שמגלה תרופות טובות ומחסלת תרופות מסוכנות. אני די אני בטוח שיש הרבה אנשים ששילמו על כך בחייהם".

• תרופה מבטיחה לאלצהיימר הושקה. אחרי שנה השיווק הופסק והמנכ"ל התפטר
• מהמעבדה ברחובות: הנוגדן הראשון שתוכנן על ידי מחשב נכנס לניסוי קליני
• החברה שממציאה מחדש את החיטה ורוצה להעלים את הצליאק

עופרן מדגיש שהוא לא מתנגד לניסויים בבעלי חיים. לפני 20 שנה הוא פירסם בעיתון "הארץ" טור מעורר מחלוקת, שהסביר כי הגבלת ניסויים בבעלי חיים למחקרים למטרת הצלת חיים בלבד תחסל את המחקר המדעי. לשיטתו, במעבדות ניסויים מסוג זה הם כלי הכרחי. אולם בפיתוח תרופות, הוא סבור שהם מבלבלים וגורמים לנזק. את הדוגמה הוא מביא מעולמו הקרוב — התרופות האימונותרפיות, שמעודדות את מערכת החיסון לתקוף את הגידול. מדובר בתרופות כמו הקיטרודה והרצפטין, שכבר חוללו מהפכה אמיתית בתחום הטיפול בסרטן. הן פרצו לתודעה ב–2011 כתרופות המצליחות להאריך דרמטית את חייהם של חולי מלנומה גרורתית, שבעבר היו מתים מהמחלה תוך חודשים ספורים. בקרב שיעור לא מבוטל מהחולים הן לא רק מאריכות חיים אלא גם מצליחות לרפא מהמחלה. אלא שלמרבה הצער, רוב החולים לא מחלימים וחלק גדול מהם כלל אינו מגיב לטיפול.

"במקרה של תרופות אימונותרפיות יכולים להיות שני אחים עם אותו סרטן והם מקבלים את אותו טיפול — אחד מחלים, השני לא מגיב בכלל. אחד בלי תופעות לוואי והשני עם תופעות לוואי שכמעט הורגות אותו", מסביר עופרן. "ואלה שני אחים שאבא שלהם יושב וממתין במסדרון. ומה אומרים לנו על ניסויי חיות? תנסה את התרופה על עכברים, שהאבא המשותף לנו ולהם נכחד לפני 60 מיליון שנה, ואם זה לא עובד על עכברים או רעיל להם מדי, אז אין טעם לנסות על אנשים. את יודעת כמה חברות תרופות באו אלי ואמרו 'תשמע, יש לנו תרופה שאנחנו חושבים שהיא מעולה. אבל היא לא עובדת על קופים, אתה יכול אולי לגרום לה לעבוד גם על קופים אפילו אם זה יקלקל קצת את הפעילות שלה בבני אדם?'". עוד נחזור לזה.

מי הרג את ג'ורג' וושינגטון

עופרן, 49, פרופסור לביולוגיה חישובית ומבנית באוניברסיטת בר־אילן, הוא אדם רהוט ומרשים שהופך בקלות מדע לסיפורים נהירים. ב–2007 הנחה עם פרופ' אורן הרמן — היסטוריון של המדע — את הסדרה התיעודית "אז הרצל אמר", שעסקה בהיבטים חברתיים וערכיים בישראל ושודרה בערוץ 8.

את שיעורי הקורס מבוא לסטטיסטיקה שלימד נהג לפתוח עם סיפורו של נשיא ארה"ב ג'ורג' וושינגטון שהומת על ידי רופאיו ב–1799. הרופאים תיעדו ביומנים שלהם את תסכולם מכך שפעולות הקזת הדם שלהם — בתגובה לצינון שבו לקה וושינגטון — לא משפרות את מצבו, וכי הדם נהיה סמיך. עיתונאי שנחשף ליומנים כתב שהקזת דם היא שטות גמורה והאשים את הרופאים בהמתתו. הוא נתבע והפסיד בתביעת דיבה לאחר שכל הממסד הרפואי התייצב לצד הרופאים. "הדרך היחידה שיש לנו כרגע לדעת אם משהו באמת עובד היא סטטסיטיקה — לא תיאוריה. חייבים לבדוק אותו על הרבה אנשים", מסביר עופרן לתלמידיו. "התיאוריה אמרה שהקזת דם צריכה לעבוד, ורק כשבדקו אותה בקליניקה בכלים סטטיסטיים התברר שלא כך".

הוא גדל בירושלים ולמד בבית ספר דתי. בכיתה י"ב השתתף בתוכנית "שמיניות בעיירות פיתוח", עבר להתגורר בעכו ולמד בישיבת הקיבוץ הדתי עין צורים. הוא שירת במודיעין ולמד לתואר ראשון בפיסיקה וביולוגיה, אך יש לו השכלה רחבה בפילוסופיה ובלשנות. הוא התחיל והפסיק שני דוקטורטים — בבלשנות ובחקר המוח — לאחר שקבע ש"השאלות בתחומים אלה מעניינות יותר מהתשובות". ובכל זאת, את הדוקטורט בביופיזיקה מולקולרית, שעשה באוניברסיטת קולומביה בניו יורק, הוא הספיק להשלים עד גיל 28.

עופרן הוא שלישי מבין שבעה ילדים: אחיו ואחיותיו עוסקים ברפואה, פסיכולוגיה וחינוך. סבתא שלו, הוא מספר, היתה אומרת שהנכדים שלה בחרו במקצועות לא טובים: "מוכר נעליים לא מתעורר באמצע הלילה ואומר '36 זה באמת המידה שלה?'".

אביו, אברהם עופרן (זעפרני), שעלה ממרוקו כשהיה נער, היה בוחן ארגון ושיטות בבנק טפחות ("מה שהעסיק אותו זה איך עושים דברים בצורה יותר יעילה"). אמו, ד"ר מירה עופרן, היא פיסיקאית המתמחה בהוראת פיסיקה ומתמטיקה לילדים, ספרה האחרון הוא "שליש לחלק לרבע". כיום היא עוסקת בשימור ועריכת כתבי אביה, המדען והוגה הדעות פרופ' ישעיהו ליבוביץ'. סבתו מצד אמו, גרטה, היתה מהראשונות והיחידות באירופה שעשתה דוקטורט במתמטיקה, ועבדה כמזכירה המדעית של האינציקלופדיה העברית.

כאשר נשאל בעבר כיצד ניתן להצטיין כאשר נקודת ההשוואה היא פנומן כמו ליבוביץ', השיב עופרן: "נראה שאין רכיב גנטי מאוד חזק באינטליגנציה, אבל בית משכיל הוא כן דבר שמסביר הרבה. המנבא הכי טוב לפרס נובל הוא אם יש לך הורה שזכה בפרס נובל. יש בין הזוכים מספר לא קטן של הורים וילדים. הוא היה הסבא שלי ולכל אחד ההורים שלו והסבים שלו. זה משהו שגם דוחף אותך וגם עוצר אותך, וזה נכון לכל אדם, לא רק לסבא שלי המפורסם".

לעופרן ארבעה ילדים בגילי 11–18. אשתו, רנה סמואלס, עשתה דוקטורט על שימוש במחשב לחקר מדעי האקלים ובדקה כיצד משפיעים שינויי האקלים על משאבי המים. הם נפגשו בשנות ה–20 המוקדמות שלהם, כאשר סמואלס הגיעה להתגורר בישראל שנה. היא נפטרה מסרטן ב–2014. ביולוג'יק דיזיין הוקמה כמה שנים קודם לכן.

אבקות וכפפות

הסיפור של ביולוג'יק דיזיין התחיל בסוף 2008. עופרן, אז בן 35, כבר הצליח עשור קודם לכן לתכנן מולקולות שנקשרות זו לזו ורצה להתקדם לפיתוח תרופות. הרציונל היה "לקחת את כל מה שהביולוגיה יודעת על המולקולות שמשתתפות במחלה מסוימת, לזהות איזו מהן צריך לתקוף כדי לתקן את הקלקול, ולתכנן על המחשב נוגדן מדויק עבורן ללא תופעות לוואי". כלומר, לתכנן את התרופה כך שהיא עצמה תהיה נוגדן ביולוגי, כזה שהגוף מייצר באופן טבעי נגד פולשים. אלא שבתוך האקדמיה הסיכוי לגייס סכומים גדולים לרעיון היה קטן, והדרך הטובה ביותר להתחיל, כך סבר, היא בשיתופי פעולה עם חברות הפארמה. "לחברות הפארמה יש בעיות מוגדרות היטב, והרבה כלים לבדוק את הפתרונות שלנו, הן יודעות להרים ניסויים, ולכל חברת ענק יש יותר משאבים מאשר לכל האוניברסיטאות בארץ גם יחד", הוא אומר.

החברה יצאה לדרך ב–2010, ובמשך שנים העניקה שירותים טכנולוגיים לחברות פארמה כמו אסטרהזנקה, נוברטיס, נקטר ואלי לילי — עם חלקן היא עדיין משתפת פעולה. שיתופי הפעולה יצרו לה לאורך השנים הכנסות של עשרות מיליוני דולרים בודדים במצטבר, שהצליחו לשמור על החברה מאוזנת גם עם גיוסי הון צנועים יחסית בסטנדרטים של חברת ביוטכנולוגיה. בסך הכל, גייסה ביולוג'יק מאז הקמתה כ–30 מיליון דולר ממשקיעים כמו קרן aMoon של מריוס נכט, כתר השקעות של סמי סגול וגם משקיעים פרטיים כמו פרופ' חזי ברנהולץ. זאת בנוסף לגיוס בסך 40 מיליון דולר מקרן ההון סיכון אפל טרי פרטנרס, שאיתה הקימה ביולוג'יק חברה בת בשם אלוס ביוסיינס לטובת קידום הנוגדן AU-007 והוכחת היתכנות קלינית.

עד היום, אף שהחברה סיפקה לחברות הפארמה שעמן עבדה את המולקולות המבוקשות, אף אחת מהתרופות שהוזמנו לא הבשילה להגיע לניסויים בבני אדם. עופרן טוען כי משכי הזמן הארוכים והעלויות הכבדות של פיתוח תרופות גורמות לחברות הפארמה להעדיף פתרונות דומים למה שכבר עבד. "החברות משלמות מעט על הפיתוח ומבטיחות תמלוגים עתידיים מהתרופה כשתימכר. זה יכול להיות מיליארדים — אבל עוד 15 שנה — ועד אז יש אלפי סיבות למה התרופה, גם אם היא טובה, תיתקע בארגון", הוא מסביר. "כדי לקדם תרופה צריך להבין לא רק במדע וטכנולוגיה, אלא גם בפוליטיקה הארגונית. היום אנחנו ממשיכים בשיתופי פעולה רק כשאנחנו בטוחים שמדובר בפרויקט שגורמים בכירים מאוד בחברה מחויבים אליו. כך למשל, במקרה של אלי לילי, שאיתה אנחנו עובדים על תרופה לסוכרת".

השאלות המנחות את ביולוג'יק בבחירת התרופה שהחברה תפתח באופן עצמאי הן ארבע: "האם הביולוגיה מובנת", "האם עדיין יש צורך שאין לו מענה", "האם הטכנולוגיה שלנו יכולה לפתור את הבעיה", "האם ניתן בזמן סביר ובעלות סבירה להביא את התרופה הזאת לניסויים בבני אדם". התשובה צריכה להיות "כן" על ארבע השאלות. אם התשובה היא שלילית רק לשאלה האחרונה, כלומר העלויות גבוהות והזמן ממושך, ייתכן כי היא מתאימה לשיתוף פעולה עם חברת פארמה גדולה.

"חברות הביוטכנולוגיה אומרות בדרך כלל: 'תקפנו מנגנון ביולוגי מסוים עם תרופות וזה לא ריפא את המחלה, אז בואו נחפש מנגנון אחר, שנתקוף באמצעות תרופות מאותו הסוג ואולי הוא ירפא'. הן בחיפוש אחר ביולוגיה חדשה, ומנסים לטפל בה באמצעות טכנולוגיה ישנה. אני אומר בדיוק ההפך: 'בואי ניקח את המנגנון הקיים, המובן, שניסינו לתקוף בעזרתו את המחלה ולא הצלחנו, ונראה אם אנחנו יכולים לתקוף אותו עם טכנולוגיה חכמה יותר'. זירת הפעולה שלי היא הזירה הטכנולוגית, לא הביולוגיה".

הנוגדן AU-007 תוכנן על סמך הידע המדעי הרב שנצבר אודות פעילותה של המולקולה IL-2. המולקולה מסוגלת לפעול נגד גידולים, אולם יש לה תופעות לוואי מסוכנות: היא עלולה לעכב את המערכת החיסונית או לגרום לרעילות חמורה, כגון דליפה של כלי דם או בצקת ריאות. תכנון במחשב איפשר לביולוג׳יק לייצר נוגדן כך שיתפוס את המולקולה ויגרום לה להפעיל את מערכת החיסון נגד הגידול ביתר שאת, אך יעצור את ההשפעות השליליות שלה. הדרך המסורתית להפקת הנוגדנים אינה מאפשרת לשלוט בהם בדיוק כזה. רבים מהנוגדנים התרופתיים הקיימים, למשל, הופקו מעכברים שפיתחו אותם לאחר שהוזרק להם חלבון המערב סרטן.

מערכת הבינה המלאכותית של ביולוג'יק מחקה את מערכת החיסון האנושית, ומלמדת את המחשב לייצר נוגדנים על בסיס דוגמאות וסטטיסטיקה. "בהפשטה, נוגדן הוא כמו כפפה שצריך להתאים למולקולה שאותה אנחנו רוצים לתקוף. הראינו למחשב מיליון כפפות ומיליון כפות ידיים שמתאימות להן. כשאנחנו רוצים לתכנן תרופה חדשה אנחנו בעצם מראים למחשב יד שאין לנו כפפה עבורה, ומבקשים מהאלגוריתם לייצר עבורה כפפה מדויקת", אומר עופרן.

לפני שהמחשב מוצא את הכפפה המדויקת, הוא נותן למהנדסים של ביולוג'יק מיליוני הצעות, והן נשלחות להזמנה מחברה לסנטוז דנ"א. הן מגיעות למשרדי ביולוג'יק במעטפה סגורה ובתוכה מבחנות קטנטנות של אבקת דנ"א. האבקה מומסת בתוך תמיסה נוזלית. לאחר מכן היא מוכנסות לשמרים (פטריות חד־תאיות) במבחנות גדולות באמצעות זרם חשמלי. השמרים קוראים את הדנ"א ומייצרים את הנוגדן, ואנשי המעבדה של ביולוג'יק מבצעים בהם ניסויים באמצעות "מדפסת". הכוונה למכונה ענקית, עלותה כמה מיליוני שקלים, שיודעת למיין תאים ומאפשרת למדוד בלילה אחד מיליארד גרסאות שונות של התרופה כדי למצוא את הגרסה המושלמת. המידע שמפיקה המדפסת מוזרם אוטומטית למחשב, והתוכנה של ביולוג'יק מסכמת את התוצאות ומייצרת את הנוגדן המוצלח ביותר.

לטאטא את הכימותרפיה

עופרן מתעניין בקשר בין פוליטיקה, כלכלה וטכנולוגיה. לדבריו, שלושת השחקנים בעולם התרופות — הרגולטור, עולם ההשקעות והמדע — יודעים שהתחום תקוע אולם נוהגים להאשים זה את זה. בינתיים, הוא סבור שאנחנו גם מפספסים פיתוחים חשובים כתוצאה מהאופן שבו אנו נדרשים לתכנן ניסויים רפואיים. למשל, תרופה מאושרת לניסוי בבני אדם רק בקרב חולים סופניים. המשמעות היא שטיפולים המוצעים כיום לחולי סרטן בשלבים מוקדמים הם רק כאלה שהראו יעילות בסרטן מתקדם. הוא מזכיר את התרופה של חברת ביוג'ן לאלצהיימר: התרופה נחלה כישלון מסחרי מאז אישורה לפני כשנה, תוכנית הביטוח הממלכתית של ארה"ב מדיקייר החליטה להגביל את הכיסוי עליה, והמנכ"ל נאלץ להתפטר בתחילת החודש.

"ביוג'ן עשתה ניסוי והתוצאות לא היו מדהימות", אומר עופרן. "הן הראו שיש שיפור ברקמת המוח אבל אין שיפור בזיכרון. כלומר, התרופה עשתה משהו שהיה נראה שהוא טוב למוח, אבל כנראה שצריך להתחיל את הטיפול מוקדם יותר. הם ביקשו אישור למכור את התרופה כמו שהיא ולהראות, עם הזמן, שהיא גם יעילה לחולים בשלבים מוקדמים יותר. התרופה קיבלה אישור על חודו של קול במינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). זה הטיפול הראשון לאלצהיימר שמאושר זה כמעט שני עשורים. אבל הקהילה הרפואית התקוממה: 'לא הראיתם שזה עוזר — לא ניתן את זה', וחברות הביטוח כמובן לא רוצות לממן. אני תוהה איפה האינטרס הציבורי: האם הוא שדברים כאלה לא יקרו יותר, או הפוך — לתת סיכוי? אין פה תשובה קלה, וברור שאם עומדת בצד חברה ששווה מיליארדים, הסנטימנט הציבורי הוא ישר נגדה".

גם ההחלטה להתחיל את הניסוי באוסטרליה, הוא מודה, היתה בחירה אסטרטגית. הרגולטורים השונים, לדבריו, אוחזים בשתי גישות שונות בתכלית. האחת, זו של הרגולטור האמריקאי, אומרת "תוכיח לי שהסיכוי שתזיק לחולים אפסי" ואילו השנייה, זו של הרגולטור האוסטרלי, אומרת '"תוכיח לי שזה בטוח ושהסיכוי שתעזור לחולים הוא גבוה". "הרגולטור האוסטרלי מאפשר לי לגשת לחולים שכבר אין איך לעזור להם ולהעניק להם תקווה, גם אם זה מעמיד אותם בסיכון מסוים. המשמעות היא, בין השאר, הסיכוי שהתרופה תעזור למשתתפים הראשונים בניסוי האמריקאי הוא קטן, המינונים מינוריים ממש, הרגולטור אומר 'לאט לאט, כשנהיה בטוחים לגמרי שזה לא מזיק לעשרה חולים נחשוב אם אנחנו יכולים לעזור לחולה ה–11 וה–12".

בתקופה האחרונה מפתחת החברה נוגדנים חכמים, שיודעים למדוד דבר מה בגוף ולהגיב לשינויים בריכוזים של חומרים שונים. כלומר, תרופות שיש להן יותר מתוכנית פעולה אחת ולפיכך מתאימות את פעילותן לרקמות שונות, סיטואציות שונות וחולים שונים.

אחת התרופות האלה יודעת לחפש כימותרפיה בגוף ולהביא אותה לאזור הגידול. "כאשר נותנים כיום לחולה כימותרפיה היא מתפזרת בגוף בצורה אחידה, לכן החולים מאבדים את השיער שלהם, את התפקוד של מערכת העיכול, העצבים שלהם מתים — הכימו פוגע בכל מקום שבו יש תאים שמתחלקים", מסביר עופרן. "מסיבה זו לא ניתן להעלות את המינון של הכימו, מכיוון שהחולה ימות. אם אפשר היה לרכז את כל הכימו רק היכן שיש תאים סרטניים, אפשר היה להגיע למינונים שיהרגו את הגידול בצורה אפקטיבית יותר עם פחות תופעות לוואי".

במסדרונות החברה מכונה התרופה "מטאטא", מכיוון שתפקידה לטאטא את הכימותרפיה מהפריפריה של הגוף ולערום אותה בסביבת הגידול. הנוגדן למד לזהות את המולקולה של הכימותרפיה ואת המולקולה שמאפיינת סביבה סרטנית ולקשור את שתיהן — רק שאת הכימותרפיה הוא קושר בצורה חלשה יותר. כאשר הוא מסתובב בסביבה לא סרטנית של הגוף ומזהה כימותרפיה הוא "תופס" אותה ולא נותן לה לגרום נזק, ואילו כאשר הוא מגיע לסביבה סרטנית הוא מעוניין לקשור גם אותה ולכן משחרר את הכימותרפיה. גם אם הנוגדן הגיע לסביבה סרטנית נטולת כימותרפיה, הוא פועל כמו תרופה אנטי־סרטנית קיימת. החברה מקווה להביא את התרופה החדשה לניסויים בבני אדם תוך כשנתיים.