נגיפים - מגורמי מחלה לכלי טיפול חדשניים לסרטן

בעזרת נגיף מהונדס, אשר נושא "קוד הפעלה" להרס כלי הדם של הגידול הסרטני, חברת VBL הצליחה לעורר אצל חולי סרטן מתקדם תגובה חיסונית המגייסת את תאי מערכת החיסון אל תוך הגידול הסרטני, שהאריכה את חיי המטופלים. החברה נמצאת באמצעו של ניסוי קליני מתקדם אשר עשוי לבשר על מהפכה קלינית בטיפול בסרטן

שתפו כתבה במיילשתפו כתבה במייל
פעילות התרופה מובילה להרעבת והצטמקות הגידול תוך הפעלת מערכת החיסון כנגד התאים הסרטניים

התפרצות מגפת הקורונה העולמית פגשה את חברת VBL Therapeutics ואת מייסד ומנכ"ל החברה, פרופ' דרור חרץ, באמצעו של ניסוי קליני מתקדם מאוד, שלב 3, בחולות סרטן השחלות. ככל שחלפו החודשים מפרוץ המגפה, הסתבר יותר ויותר שהטכנולוגיה ששימשה לפיתוח חיסונים לקורונה על-ידי חלק מחברות הפארמה הגדולות, דומה מאד לזו המיוצרת מזה למעלה מעשור על-ידי חברת VBL הישראלית, שמרכזה בעיר מודיעין ואשר מפתחת טכנולוגיות חדשניות המבוססות על טיפול גני כתרופה לחולי סרטן. 

פרופ' דרור חרץ צילום: מתוך אתר החברה

סרטן היא מחלה בה תאים "רגילים" בגוף מתחילים להתחלק באופן לא מבוקר עד ליצירת גוש תאים ("גידול"). לעיתים, תאים סרטניים נודדים למקומות אחרים ויוצרים מוקדים חדשים המכונים גרורות. גוף האדם, אשר "מתוכנת" להילחם בפולשים זרים כגון חיידקים ונגיפים, לרוב אינו מזהה את הרקמה הסרטנית שנוצרה בתוכו כגורם זר ולכן מאפשר לה לגדול ולשגשג. לאחר שנים רבות בהן הארסנל הטיפולי הכיל רק טיפולי קרינה או כימותרפיה, בשנים האחרונות, נמצא כי "חינוך" של מערכת החיסון לזהות את הסרטן כפולש מסוכן יכולה להוביל לתגובות דרמטיות בסוגי סרטן מסוימים, ובהתאם לכך, מתפתח כיום תחום חדשני של תרופות ביולוגיות חדשות שמכונות "אימונו-תרפיה". האתגר קשה לפיצוח וחברות הפארמה הגדולות משקיעות בו משאבים אדירים.

חדרים נקיים במפעל לייצור התרופה במודיעיןצילום: VBL

המוצר פורץ הדרך של VBL, שמכונה VB-111, פועל באלגנטיות בתחום זה תוך שימוש במנגנון כפול - גיוס תאי מערכת החיסון והפעלתם בצורה ממוקדת בתוך הגידול הסרטני מחד גיסא, והרס סלקטיבי של כלי הדם שמזינים את הגידול הסרטני מאידך גיסא. באופן לא שגרתי, השגת הפעילות של התרופה מתבצעת בעזרת נגיף מהונדס (וירוס), אשר נושא את "קוד ההפעלה" להרס כלי הדם של הגידול, ובהיותו עצמו גורם זר, מעורר תגובה חיסונית אשר מגייסת את תאי מערכת החיסון אל תוך הגידול הסרטני. מנגנון זה, המבוסס על מחקר של 20 שנה של פרופ' חרץ וחברת VBL, ממנף בתחכום רב אלמנטים הקיימים בטבע, כדי ליצור מעין "חיסון מקומי", אולם במקום לפעול רק נגד הנגיף המהונדס, מערכת החיסון פועלת גם כנגד הגידול הסרטני.

לפני טיפול: חולת סרטן שחלות לפני טיפול ב VB-111 עם שתי גרורות סרטניות גדולות בכבד צילום: מתוך מצגת החברה

תגובות אובייקטיביות מבטיחות
הטכנולוגיה של VBL היא ייחודית מסוגה בעולם. אמנם נעשה בעבר שימוש בוירוס כאמצעי להחדיר מידע גנטי לתאים, אולם השימוש הוגבל להזרקה מקומית לתוך הגידול, בהליכים כירורגיים.
VBL הצליחה להנדס בתנאי מעבדה רצף של דנ"א, שבאמצעותו ניתן לתת טיפול סיסטמי (דרך אינפוזיה) שמגיע לכל תאי הגוף, אבל מבטא את גן המטרה רק אם יש לאותו/ה מטופל/ת גידול סרטני. עקרון זה, שרותם את הבקרה ההדוקה אשר פועלת באופן טבעי בדנ"א בכל תא ותא בגופנו, מאפשר להשיג את האפקט הטיפולי המבוקש במקום ובזמן הנכון, ללא תופעות הלוואי המוכרות מתרופות אונקולוגיות קיימות. מעבר לכך, הטכנולוגיה יכולה לפעול בכל מקום בגוף שיש בו גידול או גרורה סרטנית, וללא תלות בסוג הגידול - בין אם זה סרטן ריאות, שחלות, בכבד או במוח. אין ספק כי מדובר בלא פחות ממהפכה מדעית.
תגובות אוביקטיביות מבטיחות לפעילותה של VB-111 בחולי סרטן נראו כבר במחקרים המוקדמים שנערכו בחולי סרטן סופניים. מקרה לדוגמה הינו של דיוויד (שם בדוי), גבר בן 53 עם סרטן מתקדם בבלוטת המגן וגרורות לעצמות, שקיבל מנה חד-פעמית של התרופה במסגרת ניסוי שלב 1. לאחר הטיפול, שהוביל לתגובה חיסונית של חום ו"מעין שפעת", כאבי העצמות חלפו, ובבדיקות הדם של דיוויד נמצא כי הביו-מרקר (סמן) של הגידול ירד מערך של כ- 14,000 ל- 6,000 ללא כל טיפול נוסף. דיוויד היה בהפוגה מהמחלה ללא התקדמות של הסרטן מעל שבע שנים.

אחרי טיפול: לאחר 6 חד' של טיפול ב VB-111 גרורה אחת נעלמה, והשניה הצטמקה באופן משמעותי" צילום: מתוך מצגת החברה

מקרה אחר הינו של ג'יימס, חולה עם סרטן מוח אלים מסוג גליובלסטומה, שתפס מעל לרבע מנפח מוחו. ג'יימס עבר ניתוח לכריתת הגידול, וכמקובל קיבל גם טיפול בכימותרפיה ובהקרנות. למרות זאת, לאחר כחצי שנה מחלתו חזרה והוא נזקק לניתוח נוסף, שגם לאחריו המחלה חזרה שוב. בשלב זה החל ג'יימס בטיפול VB-111 כתרופה יחידה באמצעות אינפוזיה אחת לחודשיים, ללא כל טיפול נוסף. לשמחתו ולתדהמת רופאיו בסן-אנטוניו, טקסס, הגידול במוח של ג'יימס נעלם בהדרגה לחלוטין. לאחר כחמש שנים במהלכן טופל ב- VB-111 בהצלחה, החליט ג'יימס כי הגיע להבראה מלאה ובחר להפסיק את הטיפול ולהמשיך בחייו. הגידול לא חזר גם לאחר שנה נוספת של מעקב.

המנגנון הייחודי של VB-111 מנצל את הווירוס כאמצעי להרס ממוקד של כלי הדם בגידול הסרטניצילום: מתוך אתר החברה

דוגמה מצויינת לתגובה לטיפול עם VB-111, הפעם בשילוב עם כימותרפיה נצפתה אצל שרה (שם בדוי), חולת סרטן שחלות גרורתי שמחלתה הוסיפה להתקדם על אף מספר גבוה של טיפולים קודמים, כולל טיפולים ניסיוניים ואחרים. לאחר טיפול ב- VB-111 נצפתה נסיגה כמעט מלאה של מחלתה של שרה ושל הגרורות שהיו לה בכבד. מחלתה נכנסה להפוגה ארוכה ושרה חייתה הרבה מעבר לצפוי למצבה. 
שרה אינה מקרה בודד. בניסוי שלב 2 שערכה VBL בחולות סרטן שחלות שעמיד לכימותרפיה, הצליחה החברה להראות שהטיפול שפיתחה מצליח לשנות את מהלך המחלה אצל חולות רבות, וכי טיפול עם VB-111 הוביל להארכת חיים משמעותית ומובהקת סטטיסטית. 

יתרון תחרותי
לאור תוצאות אלה, ברור מדוע פרופ' חרץ, מדען ורופא בעל שם בארץ ובעולם, מקדיש את עיקר זמנו כמנכ"ל VBL לקידום המחקר המוביל של החברה בסרטן שחלות. המחקר שנקרא OVAL, הינו ניסוי שלב 3, שמטרתו לאפשר רישום של VB-111 כטיפול בסרטן שחלות העמיד לטיפול בכימותרפיה מסוג פלטינום. ועדת הבטיחות הבלתי-תלויה שמלווה את הניסוי כבר בחנה את תוצאותיו בשלוש הזדמנויות שונות, בהן המליצה להמשיך בניסוי ללא שינוי. למרות מגבלות הקורונה בשנה האחרונה, VBL ממשיכה לגייס בהצלחה חולות לניסוי זה בארה"ב, באירופה ובישראל, ומתקדמת לקראת האנליזה הבאה שצפויה ברבעון השלישי של שנת 2021. החברה צופה כי תסיים את גיוס כלל החולות לניסוי כבר בסוף 2021. 
תוצאות המחקר עד כה הינן מבטיחות. אנליזת ביניים שבחנה את שיעור התגובה לתרופה על סמך ירידה ברמות הסמן הביולוגי CA-125, הראתה כי שיעור התגובה בקבוצה המטופלת ב- VB-111 היה לפחות 58% ומעלה, ובאוכלוסיית החולות עם תסמיני חום, שהוא מאפיין שכיח לאחר טיפול ב-VB-111 בשל מנגנון הפעולה שעושה שימוש בוירוס כנשא, שיעור התגובה הגיע ל-69% מהמטופלות. גם עם למעלה מ-200 משתתפות בניסוי, דווחו שיעורי תגובה גבוהים מאד של יותר מ-50% בקרב כלל המשתתפות בניסוי (כולל זרוע הביקורת, שאינה צפויה להראות יותר מ- 20%-30% תגובה), נתונים שהינם מעודדים מאוד מבחינת החולות והרופאים המטפלים. 

ההכרה הבין-לאומית לה זוכה VB-111 נובעת גם מהעובדה שעד כה תרופות שמאושרות לטיפול בחולות סרטן שחלות לא הצליחו להדגים הארכת חיים. קיים כיום צורך חיוני בגישות חדשניות שיש בהן פוטנציאל למנוע את התקדמות המחלה, או להאריך חיים של חולות בסרטן השחלות שעמיד לכימותרפיה. VB-111 עם מנגנון הפעולה הייחודי שלה, יכולה להיות תרופה כזאת.
העובדה שמנגנון הפעולה של תרופת ה-VB-111 מתאים למעשה לטיפול במגוון רחב של גידולים סרטניים מוצקים מעניקה לה יתרון תחרותי במאבק הבלתי מתפשר אחר מענה טיפולי חדש לסרטן. הצלחה קלינית בסרטן שחלות תהווה הוכחת היתכנות ליעילות של התרופה ובשורה חשובה עבור העולם האונקולוגי, מה שיכול להפוך את VB-111 לבלוקבאסטר (blockbuster) עם פוטנציאל שוק של מיליארדי דולרים. 

"החזון שלנו הינו להיות חברה ביו-פארמה ישראלית שמפתחת תרופות מקור חדשניות", אומר פרופ' חרץ. "ההתמחות שלנו ממוקדת במינוף המדע החדשני המצויין שיש בישראל לכיוון יישומי, ובאמצעות היצירתיות, הנחישות וההתמדה של הצוות המצומצם אך איכותי שלנו הצלחנו לעשות כברת דרך משמעותית. נכון שתוצאות הקליניות הן הכוח המניע פיתוח תרופות, אולם ב- VBL אנו מסתכלים מראש על התמונה הרחבה. לכן, הקמנו מפעל ייצור GMP שיאפשר ייצור מסחרי של VB-111 כאשר כפי שאנו מקווים תאושר, ובהתאם לכך אנו גם שוקדים על פיתוח קו המוצרים שלנו שיהוו את מנוע הצמיחה הבא."

גופים בינ"ל מביעים אמון בטכנולוגיה
ביקור במפעל של VBL במודיעין מאשר את הרצינות של VBL ואת האמונה של החברה בדרך למסחור עולמי של VB-111. המפעל שנחנך ב- 2017 באזור התעשייה עינב (ישפרו) במודיעין, תוכנן מראש בהתייעצות עם ה-FDA האמריקאי, קיבל תקן GMP ממשרד הבריאות בישראל, ועבר בהצלחה ביקורת של הגורמים האירופאים. זהו המפעל הראשון מסוגו בישראל ואחד היחידים בעולם, שמיועד לייצור מסחרי של מוצר המבוסס על טכנולוגיה של ריפוי גני, והוא מיועד להיות האתר ממנו תושק VB-111 לכשתאושר. הצוות המנוסה של VBL פיתח לא רק פטנטים שונים במשך השנים, אלא גם ידע קריטי בתהליכי ייצור של נגיפים בסדר גודל מסחרי. לא מפתיע שמומחיות זו הובילה לפניות שהגיעו אל VBL בשנה שחלפה מחברות פארמה וגורמים שונים שביקשו לנצל את הידע והיכולת שבנתה החברה לטובת ייצור חיסונים לקורונה ע"י אותן חברות, לדברי פרופ' חרץ.

אם לשפוט על בסיס הגופים הבין-לאומיים שהביעו אמון בטכנולוגיה של VBL לאורך השנים, ביניהם האוניברסיטאות UCLA, UCSF, Harvard ואחרות אשר מממנות על חשבונן מחקר של VB-111 בסרטן המח מסוג גליובלסטומה, המכון הלאומי לחקר הסרטן בארה"ב (National Cancer Institute) אשר מממן מחקר של VB-111 בחולי סרטן המעי הגס, רשות החדשנות בישראל - שתומכת בחברה באמצעות מענקי מחקר לאורך שנים - וכן שותפים עסקיים אסטרטגיים ביפן, הרי שנראה כי VBL, הנכנסת לישורת האחרונה של הניסוי בסרטן השחלות עם חוסן פיננסי ומזומנים בקופה שיספיקו עד לשלב רישום התרופה ל-FDA, נמצאת בכיוון הנכון.