מה עומד מאחורי עצירת הניסויים בחיסון לקורונה - ומה משמעותה?

עצירת הניסויים בטיפול נגד קורונה מעידה על עמידה בקריטריוני בטיחות ואתיקה חשובים. יש שיגידו כי מדובר דווקא בחדשות מרגיעות

שתפו כתבה במיילשתפו כתבה במייל
מעבר לטוקבקים
מעבדה לפיתוח חיסון נגד קורונה בסין
מעבדה לפיתוח חיסון נגד קורונה בסיןצילום: NICOLAS ASFOURI / AFP

רותם להט

באחרונה כיכבו בכותרות פרסומים אודות עצירת ניסויים קליניים בחיסון לקורונה של ענקיות התרופות AstraZeneca וג'ונסון אנד ג'ונסון. פרסומים מסוג זה עלולים להישמע מבהילים, אך למעשה מדובר בהליך יחסית שכיח בשלב שבו החברות נמצאות בפיתוח החיסון, שלא בהכרח מעכב משמעותית את פיתוחו. 

עצירת הניסויים מעידה על עמידה בקריטריוני בטיחות ואתיקה חשובים, ויש שיגידו כי מדובר דווקא בחדשות מרגיעות, שכן חברות התרופות שומרות על קריטריונים אלה ולא מחפשות קיצורי דרך או מנסות "לעגל פינות" בגלל לחצים פוליטיים או כלכליים. פוסט זה יוקדש להסברת המשמעות של עצירת ניסוי קליני וסקירה מסודרת של הניסויים בתחום הקורונה - שבאחרונה דווח בתקשורת על עצירתם.

כל מוצר רפואי חדש צריך לעבור מספר שלבי מחקרים, בין אם מדובר בחיסון, תרופה או מכשיר רפואי.

שלבים של מחקרים קליניים

תהליך המחקר והאישור של מוצר רפואי (במקרה שלנו - חיסון או טיפול לקורונה), כולל בסופו סדרה של ניסויים רפואיים (קליניים) בבני אדם. ניסויים אלה מחולקים לפי פרוטוקול של ארבעה שלבים (phases) שהוא קבוע ואחיד בכל העולם.

שלב 1 - בדיקת בטיחות ומינון

ניסוי בשלב 1 בודק את פעילות התרופה מבחינת תופעות לוואי אפשריות, פיזור החומר מהגוף, מנגנון הפעולה, בטיחות השימוש במוצר ולעתים גם קביעת מינון אפקטיבי (המינון שאותו צריך לתת כדי לקבל אפקט טיפולי). ניסוי זה כולל יחסית מעט משתתפים (כ-100-20 משתתפים) בריאים או עם המחלה הרלוונטית לטיפול, וצפוי להימשך מספר חודשים.

שלב 2 - בדיקת יעילות ותופעות לוואי

ניסוי שלב 2 יתבצע לאחר שהרשויות בחנו את תוצאות ניסוי שלב 1 ומצאו כי הטיפול בטוח לשימוש ויש היגיון רפואי להמשיך לשלב הבא. מטרת ניסוי בשלב זה היא לבדוק את יעילות המוצר ולאסוף מידע בטיחותי נוסף (תופעות לוואי).
הוא מבוצע בקרב יותר משתתפים (מאות מטופלים) שסובלים מהמחלה/הסטטוס הרלוונטי לטיפול, וצפוי להימשך מספר חודשים עד כשנתיים.

שלב 3 - בדיקת יעילות ומעקב אחר תגובות לא רצויות

במידה שהמוצר נמצא יעיל בניסוי שלב 2, עם תופעות לוואי נסבלות, הוא יעבור לניסוי שלב 3. מטרת הניסוי בשלב זה היא להמשיך לבדוק את יעילות התרופה ותופעות הלוואי - אך בהיקף רחב יותר (אלפי מטופלים), והוא צפוי להימשך כשנה עד מספר שנים. לעתים משווים בין הטיפול החדש לטיפול המקובל (הסטנדרטי) - במידה שקיים.

פיתוח חיסון לווירוס קורונה
פיתוח חיסון לווירוס קורונהצילום: STRINGER/רויטרס

לאחר שניסוי בשלב 3 הסתיים בהצלחה מניחים כי המוצר יעיל ובטוח לשימוש, והחברה יכולה לבקש אישור של רשויות תרופות (כגון FDA) כדי לשווק את המוצר.

שלב 4 - בדיקות בטיחות ויעילות נוספות

ניסוי שלב 4 לא תמיד מתקיים, והוא מתרחש לאחר שהמוצר כבר יצא לשוק ונמצא בשימוש. מטרתו של הניסוי היא לבדוק יעילות ובטיחות לטווח הארוך (שנים של שימוש במוצר), שימוש אופציונלי נוסף למוצר, או בדיקתו על אוכלוסיית חולים שונה (למשל ילדים). על כן הוא יימשך שנים ויכלול לרוב אלפי משתתפים.

למה מפסיקים ניסוי?

לכל ניסוי קליני קיימת ועדת בטיחות שמטרתה היא לשמור על בטיחותם של המשתתפים. לרוב, ועדה זו תהיה עצמאית וחיצונית לגורמים המבצעים את הניסוי כדי למנוע ניגוד אינטרסים. כאשר יש חשש לבעית בטיחות מסוימת, כגון תופעת לוואי חמורה או פיתוח מחלה לא צפויה בקרב אחד המשתתפים בניסוי, ועדת הבטיחות יכולה להמליץ על עצירת הניסוי.

תופעות מסוג זה עשויות לקרות גם ללא קשר לטיפול שנבדק בניסוי, ובפרט בשלבים מתקדמים של ניסוי קליני (שלבים 4-3) שבהם יש אלפי משתתפים. למעשה, הסיכוי שאחד מאלפי המשתתפים יפתח בעיה בריאותית שאינה קשורה לטיפול בניסוי הוא יחסית גבוה. לעתים קל לזהות זאת, למשל כאשר המשתתף היה בקבוצת הפלצבו, ולעתים זה מורכב יותר ודורש בחינה של המצב והתופעה שנצפתה. כך או כך, על החברה לעצור את הניסוי באופן זמני, עד שהנושא ייבדק על ידי ועדת הבטיחות החיצונית ויהיה ניתן לקבל החלטה שקולה בנוגע להמשכו.

במידה שלא נמצא קשר בין הבעיה הבריאותית לטיפול - הניסוי על פי רוב יוכל להמשיך כרגיל. במידה שיימצא קשר כזה - החברה יכולה לסגור את הניסוי או לבצע שינויים מסוימים בטיפול כדי שיהיה ניתן להמשיכו באופן בטוח (למשל הורדת מינון ושינוי תזמון מתן הטיפול).

חשוב להבדיל בין עצירה של הניסוי על ידי החברה שמבצעת אותו (Study Pause), לבין דרישה לעצירת ניסוי על ידי רשות בריאות או תרופות רשמית (Regulatory Hold), כגון ה-FDA. עצירות שמבוצעות על ידי החברה (למשל, בהמלצת ועדת הבטיחות) הן לא דבר נדיר בניסויים קליניים.

מפעל של ג'ונסון אנד ג'ונסון
מפעל של ג'ונסון אנד ג'ונסוןצילום: בלומברג

מדובר בצעד חשוב שמעיד על עמידה בפרוטוקולי הבטיחות של הניסוי, ואין למהר ולהסיק שיש בעיה בטיפול (או לצורך העניין בחיסון). למעשה, פעמים רבות חברות אינן מדווחות באופן פומבי אודות עצירות ניסוי מסוג זה, שכן מדובר בנוהל שגרתי.

ניסויים בזמן הקורונה

מגפת הקורונה הביאה לפתיחתם של מחקרים קליניים רבים, הן עבור טיפול בחולים והן עבור חיסונים נגד הנגיף. כמו כל מוצר רפואי אחר, גם על הטיפולים והחיסונים לקורונה לעבור את כל הפרוטוקול שתיארנו. עם זאת, לאור המשבר העולמי מופעל לחץ משמעותי על קידום הניסויים הקשורים לקורונה (בפרט בשלב 3 שעשוי לערוך שנים), ועל כן הם צפויים להסתיים מהר יותר (תוך מספר חודשים).

חשוב להדגיש שבמקביל לתקציבים והלחץ הפוליטי שמאפשרים את קיצור הזמן של הניסוי, נעשה מאמץ גדול להשגיח על הניסויים ולדאוג שכללי האתיקה והבטיחות נשמרים. כפועל יוצא מכך, גם עבור ניסויים אלה ייתכנו עצירות בעקבות תופעות לא צפויות בקרב המשתתפים.

המשבר העולמי והלחץ הפוליטי על הפיתוחים הללו מובילים לכך שכל עצירת ניסוי שקשור לקורונה מדווחת בתקשורת ומקבלת הרבה תשומת לב, גם כאלו שבסיטואציה אחרת כנראה ככל לא היו מגיעות לאוזני הציבור, אלא מסתכמות בהודעה לעורכי הניסוי במרכזים השונים שבהם הוא מתקיים.

בין הניסויים בתחום הקורונה שנעצרו באחרונה נכללים ניסוי שלב 3 של AstraZeneca בחיסון נגד הווירוס (AZD1222) - ניסוי זה נעצר פעמיים. במהלך יולי הניסוי נעצר בעקבות התפרצות מחלה בקרב אחד המשתתפים - פאנל עצמאי שבחן את המקרה הגיע למסקנה שמדובר בהתפרצות של טרשת נפוצה לא מאובחנת, שאינה קשורה לחיסון, ועל כן הניסוי המשיך.

בתחילת ספטמבר הניסוי נעצר לאחר שאחד המשתתפים פיתח דלקת בחוט השדרה (Transverse myelitis). מאז, הניסוי כבר המשיך בבריטניה ומדינות אחרות לאחר שועדה עצמאית מצאה שאין בכך סיכון בטיחותי, אך הוא עדיין בהפסקה בארה"ב.

ניסוי שלב 3 של ג'ונסון אנד ג'ונסון בחיסון נגד הווירוס (Ad26.COV2.S) נעצר זמנית השבוע לאחר שהתפתחה מחלה לא צפויה בקרב אחד המשתתפים. החברה לא פירטה אודות מחלתו של המשתתף הנ"ל בטענה שיש לשמור על פרטיותו, וציינה כי המקרה ייבדק על ידי ועדת הבטיחות.

ניסוי שלב 3 של Eli-Lilly’s בנוגדן מונוקלונלי שפיתחה החברה (LY-CoV555) נעצר השבוע בגלל חששות בטיחות, בהתאם להמלצת ועדת ניטור המידע והבטיחות העצמאית של הניסוי (Data and safety monitoring board). מדובר בטיפול ניסיוני לחולי קורונה שנבדק בניסוי בשילוב עם Remdesivir (הניסוי מכונה ACTIV-3).

כאמור, עצירות ניסויים בגלל חששות בטיחות הן דבר יחסית שכיח, ולא בהכרח מעידות על בעיה בטיפול עצמו. מנגד, עצירה של ניסוי עלולה בהחלט להוביל גם לעיכובו או להפסקתו במידה שיתגלה כי הבעיה הבטיחותית (למשל, תופעת הלוואי החמורה) אכן קשורה לטיפול שנבדק. גם מקרים מסוג זה מתרחשים פעמים רבות בניסויים קליניים. למעשה, זו אחת ממטרות ניסוי שלב 3 - לבדוק שאין תופעות לוואי חמורות גם בכמות גדולה של משתתפים. מדובר במשהו שחשוב לזכור אותו.

עצירת ניסוי בעקבות חשש לבטיחות המשתתפים הוא צעד חשוב ושגרתי במהלך ניסוי קליני, ואין עצירת הניסוי עצמה מעידה על בעיה בטיפול או על עיכוב משמעותי בפיתוח. על כן, חשוב לחכות למסקנות ועדת הבטיחות של הניסוי לפני שקופצים למסקנות עצמאיות (לחיוב או לשלילה) על סמך כותרות פיקנטיות וסיקור יתר.

מקורות

https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-3-clinical-research

https://medical-research.co.il/%D7%A9%D7%9C%D7%91%D7%99-%D7%9E%D7%97%D7%A7%D7%A8-%D7%A8%D7%A4%D7%95%D7%90%D7%99

https://www.statnews.com/2020/09/11/ethics-halting-vaccine-trial-pandemic-conversation-ruth-faden /

https://www.today.com/video/pause-in-clinical-trial-of-covid-vaccine-is-not-unusual-doctor-says-91304005837

https://www.healthline.com/health-news/experts-say-its-a-good-sign-that-a-covid-19-vaccine-trial-was-paused-heres-why

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04505722?term=ENSEMBLE+trial&phase=2&draw=2&rank=1

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04516746?term=AZD1222&draw=2&rank=1

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497987?term=LY-CoV555&phase=2&draw=2&rank=1

https://edition.cnn.com/2020/10/13/health/covid-vaccine-pfizer-kids-bn/index.html

https://www.jnj.com/our-company/johnson-johnson-temporarily-pauses-all-dosing-in-our-janssen-covid-19-vaccine-candidate-clinical-trials

https://www.cnbc.com/2020/10/13/jnjs-coronavirus-vaccine-trial-paused-after-adverse-event-reported-36-hours-ago.html

https://edition.cnn.com/world/live-news/coronavirus-pandemic-09-10-20-intl/h_c6eb5024c2815ca6db85d093ca6c26fc

https://edition.cnn.com/2020/09/08/health/coronavirus-vaccine-astrazeneca-pause/index.html

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02633-6

https://www.cnbc.com/2020/09/08/astrazeneca-shares-fall-after-coronavirus-vaccine-study-is-put-on-hold.html

https://www.cnbc.com/2020/10/13/us-pauses-eli-lillys-trial-of-a-coronavirus-antibody-treatment-over-safety-concerns.html

שוהם ריגבי וג'ודית רפופורט

מדינט - שוהם ריגבי וג'ודית רפופורט | מדינט מדיקל אינטליג'נס

מדינט מדיקל אינטליג'נס בע"מ משלבת יכולות מודיעין בעולם הרפואה, ומפעילה ברמה היומיומית מערך חוקרים שנועד לאתר ולנתח מידע רפואי חיוני, עדכני ואובייקטיבי עבור חולים שאובחנו במחלות מורכבות ועבור רופאים. שיתוף הפעולה בין מדינט ל-TheMarker הוא חלק מהתגייסות החברה למאמץ העולמי לאתר מידע מהימן על וירוס קורונה - כל דבר שיקדם חוסן והחלמה. כותבות הבלוג הן חוקרות רפואיות במדינט.

הזינו שם שיוצג באתר
משלוח תגובה מהווה הסכמה לתנאי השימוש של אתר TheMarker