על מערכת החיסון וקורונה

בכל יום אנו שומעים על סערת ציטוקינים, הפקת נוגדנים ממחלימים ועל תרופות שמדכאות או מגבירות את תגובת מערכת החיסון במהלך המחלה, והגיע הזמן לעשות קצת סדר בנושא

צוות חוקרי מדינט
מדינט
שתפו כתבה במיילשתפו כתבה במייל
שתפו כתבה במיילשתפו כתבה במייל
מעבר לטוקבקים
אנשי צוות רפואי בבית חולים בברגמו, איטליה
צוות חוקרי מדינט
מדינט

שוהם ריגבי

עם התפשטות הקורונה ברחבי העולם, אנו מגלים יותר ויותר על מאפייני המחלה ונחשפים למידע חדש בנוגע לתפקידיה השונים של מערכת החיסון. בכל יום אנו שומעים על סערת ציטוקינים, הפקת נוגדנים ממחלימים ועל תרופות שמדכאות או מגבירות את תגובת מערכת החיסון במהלך המחלה, והגיע הזמן לעשות קצת סדר בנושא. נתחיל מהיכרות עם מערכת החיסון ולאחר מכן נצלול למעורבותה במחלה.

מהי מערכת החיסון ואיך היא מורכבת?

מערכת החיסון היא מערכת המורכבת ממספר רב של איברים, תאים ומולקולות, שמטרתה הגנה על הגוף מפני גורמים זרים (פתוגנים), רעלנים והתפתחות תאים סרטניים

מערכת החיסון נחלקת לשתי תתי מערכות: מערכת חיסון מולדת ומערכת חיסון נרכשת.

1. מערכת החיסון המולדת קיימת בגוף האדם עוד טרם הלידה, והיא מערכת לא ספציפית ושאינה לומדת, הפועלת אך ורק על סמך ההבחנה בין הגוף עצמו ובין גורמים זרים.

2. מערכת החיסון הנרכשת מתפתחת מאוחר יותר במהלך חיי האדם, ומשתדרגת בכל יום כשאנו נחשפים לפתוגנים שונים. מערכת החיסון הנרכשת לומדת לזהות פתוגנים אלו באופן ספציפי ולהגיב אליהם בצורה הטובה ביותר.

מערכות אלו פועלות בשיתוף, והן תלויות אחת בשנייה בכדי לפעול באופן מיטבי.

מה ההבדל בין המערכות?

ההבדל המרכזי - זמן התגובה ויעילות: המערכת המולדת היא שתגיב ראשונה לפתוגנים שחודרים לגופנו. לעתים כלל לא נרגיש שהמערכת פעלה, ולעתים תתפתח דלקת מקומית שתיעלם במהירות.

במקרה שהפתוגן לא מסולק על ידי המערכת המולדת, נכנסת לפעולה המערכת הנרכשת, הספציפית. למערכת זו לוקח יותר זמן להגיב, ובמקרה של חשיפה ראשונה לפתוגן (כפי שכל אוכלוסיית העולם נחשפת כרגע לנגיף החדש) לוקח למערכת כשבוע לפתח תגובת נגד בעוצמה מלאה. עם זאת, תגובה זו היא יותר ממוקדת ויעילה, ובחשיפות עתידיות התגובה יעילה ומהירה יותר.

עורכים בדיקות לגילוי הנגיף במדגסקרצילום: AFP

מהם מנגנוני הפעולה של מערכת החיסון?

למערכת החיסון שתי זרועות פעולה עיקריות:

1. הזרוע ההומוראלית (הומוראלי = של נוזלי הגוף) - משמשת להגנה מפני פתוגנים הנמצאים בנוזלי הגוף ומחוץ לתאי הגוף.

2. הזרוע התאית - משמשת להגנה מפני פתוגנים הנמצאים בתוך תאי הגוף ומפני תאים סרטניים.

כל אחת מהזרועות האלו מכילה מרכיבים ממערכת החיסון המולדת וממערכת החיסון הנרכשת, ותאי הדם הלבנים (לויקוציטים) הם הגורם המשותף לשתי המערכות האלה.

אם החלוקה עד כה לא הספיקה, תאים אלו נחלקים לשתי מערכות תאים - המערכת המיאלואידית והמערכת הלימפואידית, וכל אחת ממערכות תאים אלו מכילה משפחות תאים שונות ותאים בעלי תפקידים מגוונים. להלן כמה שחקנים עיקריים במשפחות הללו (לא כל סוגי התאים מוזכרים כאן):

תאים בולעניים (פאגוציטים): חלק מהמערכת המיאלואידית וממערכת החיסון המולדת. משפחה זו מכילה את המקרופאגים, מונוציטים, נויטרופילים (הנפוצים ביותר במערכת זו) ועוד. תפקידם ללכוד פתוגנים, לפרק אותם ולבסוף לפנות אותם מהרקמות. בנוסף, לתאים אלו יכולת להציג חלקים מהפתוגנים שנבלעו (נקראים אנטיגן) על מנת שתאים אחרים יוכלו לדעת מי פלש לגוף ומול מי הם מתמודדים.

תאי הרג טבעיים (natural killer cells - NK cells): חלק מהמשפחה הלימפואידית ומערכת החיסון המולדת. תאים אלו מנטרים תאים החשודים כסרטניים והורגים תאים שנדבקו בנגיפים ותאים סרטניים.

לימפוציטים: חלק מהמשפחה הלימפואידית ומערכת החיסון הנרכשת. משפחת תאים זו מכילה שני סוגי תאים: תאי T ותאי B.

אשה ברכבת התחתית בהונג קונגצילום: AFP

תאי T מתחלקים לשתי קבוצות:

1. תאי T הורגים - Killer T (ציטוטוקסיים), שתפקידים להיקשר לתאים שנדבקו בפתוגן ולהרוג אותו, בדומה לתאי הרג טבעיים (NK).

2. תאי T מסייעים- Helper T, שתפקידם להפריש מולקולות שונות לאחר חשיפתם לאנטיגן, בכדי לתווך את התגובה הדלקתית.

תאי B אחראים על ייצור הנוגדנים. הנוגדנים הם חלבונים הנקשרים לגורם ספציפי בפתוגן ויכולים לעשות אחד משתי פעולות: לנטרל את הפתוגן באופן ישיר או לסמן אותו כך שתאים אחרים של מערכת החיסון ידעו שצריך לטפל בו.

מערכת החיסון מכילה גם מולקולות תקשורת, שתפקידן לווסת ולתווך תגובות דלקתיות. מולקולות אלה, כדוגמת ציטוקינים, שהם חלבונים קטנים האחראיים לתקשורת בין תאי מערכת החיסון (דוגמא לציטוקינים בולטים - אינטרפרונים ואינטרלוקינים), מופרשות על ידי תאים שנדבקו וכך הם מאותתים לסביבה שמשהו לא כשורה ויש להתכונן לתגובה.

מה ידוע על תפקיד מערכת החיסון בקורונה?

באופן כללי, אפשר לחלק את תפקוד מערכת החיסון במחלה לשני שלבים:

שלב מוקדם - בשלב הדגירה ובשלבי המחלה הראשונים, שבהם לרוב יסבול המטופל מתסמינים קלים אם בכלל, מערכת החיסון הנרכשת פועלת באופן ממוקד על מנת להשמיד את הנגיף ולמנוע את התקדמות המחלה. בשלב זה מטרת הטיפול תהיה לתגבר את מערכת החיסון בכדי להגביר את תגובתה כנגד הנגיף.

דוגמה בולטת לכך היא מתן נוגדנים ממחלימים. נכון להיום טיפול זה שמור רק לחולים במצב קשה, אך חברות רבות ברחבי העולם שוקדות על הפקה וייצור נוגדנים ממחלימים. טיפול בשלב זה משתנה בין אדם לאדם ותלוי מאוד בבריאותו הכללית וברקע הגנטי של המטופל.

עובד משרד הבריאות באל סלוודור מחטא ברחובות סן סלוודורצילום: AFP

שלב מתקדם - אם מערכת החיסון לא הצליחה להשתלט על פלישת הנגיף, הוא יתפשט ויגרום לנזק ברקמות המטרה שלו. לדוגמה, ידוע כי רקמות המטרה של הנגיף SARS-CoV-2 הן רקמות שמבטאות את החלבון ACE2 שסיפרנו עליו בטור קודם. הנזק שנוצר לרקמות מגייס את מערכת החיסון המולדת ליצירת דלקת. פעילות דלקתית זו, היא שלמעשה גורמת לדלקת הריאות האופיינית למחלה. בשלב זה, הטיפול יתרכז דווקא בדיכוי של מערכת החיסון בכדי להפחית את עצימות התגובה הדלקתית.

אז מה זה "סערת ציטוקינים"?

תגובה קיצונית של מערכת החיסון שגורמת לדלקת חמורה ולא מבוקרת בתיווך הציטוקינים. היא עלולה לקרות בחלק מהחולים בשלב מתקדם של המחלה, ואף עלולה לגרום לסיבוכים וכשלים במערכות שונות בגוף (למשל לב וריאה) ולהיות מסכנת חיים.

תגובה זו איננה ספציפית לנגיף SARS-CoV-2, אלא נצפתה גם במחלות זיהומיות אחרות הנגרמות על ידי נגיפים, כמו שפעת, ואף על ידי חיידקים כמו סטרפטוקוקוס. ככל הידוע לנו כיום, סערת הציטוקינים לא מהווה את גורם התמותה העיקרי של חולי קורונה.

איך סערת הציטוקינים מתרחשת? המנגנון המדויק שבו זה קורה אינו ידוע, אך ניתן להסביר את התגובה בכמה מסלולים:

1. לאחר חדירת הנגיף והתרבותו בגוף, מערכת החיסון מגייסת לרקמות המודבקות מספר רב של תאים בולעניים שמביאים לייצור יתר של ציטוקינים מעודדי דלקת. זוהי למעשה סערת הציטוקינים, אשר ככל הנראה גורמת לדלקת ריאות ולפגיעה ברקמות הריאה.

2. תאי T helper עשויים להיות מופעלים, וגם הם תורמים להחמרת התגובה הדלקתית.

אז איך בעצם מטפלים בחולי קורונה ומה הקשר למערכת החיסון?

ישנה חשיבות משמעותית לתזמון הטיפול והתאמתו לחולה, מכיוון שנצפו שלבים שונים לתגובת המערכת החיסונית. לפני שנציג את הטיפולים הקשורים במערכת החיסון, נזכיר כי נכון להיום אף טיפול לא נמצא יעיל ואושר לשימוש בחולי קורונה.

להלן מספר טיפולים שנחקרים במסגרת ניסויים קליניים:

כלה פלסטינית ביו"שצילום: AFP

1. מעכבי IL-6 (אינטרלוקין-6) ומעכבי IL-6R (רצפטור המטרה של IL-6) - אחד מגורמי הדלקת שנמדד ברמה גבוהה בחולי קורונה הוא IL-6. טיפול זה מעכב את ההשפעה של IL-6 וכך מפחית את האפקט הדלקתי שנוצר בעקבות השחרור שלו.

קיימות כיום שלוש תרופות הזמינות בצורה מסחרית ממשפחה זו - טוסיליזומב (tocilizumab), סריליזומב (sarilzumab) וסילטוקסימב (siltuximab). הפרוטוקולים בסין כבר כוללים שימוש בטוסיליזומב בחולי קורונה במצב קשה עם רמות IL-6 גבוהות. כמו כן, באיטליה אושר השימוש בה במקרים ספציפיים, ובמדינות נוספות היא אושרה כטיפול חמלה בחולים קשים.

2. כלורוקווין/הידרוקסיכלורוקווין - אלו הן תרופות וותיקות כנגד מלריה, המשמשות כיום בעיקר בחולי זאבת ודלקות מפרקים (מחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון תוקפת את תאי הגוף), מפני שפעילותן מדכאת את מערכת החיסון. פעילות זו כוללת מניעה ועיכוב של התרבות לימפוציטים וייצור ציטוקינים.

בסין התרופות הללו נכללות כחלק מפרוטוקול הטיפול בחולי קורונה, אך גופים רשמיים מערביים מחכים לתוצאות מחקרים קליניים מבוקרים כדי לפרסם התוויה רשמית שכזו. עם זאת, ה-FDA התיר את השימוש בתרופה בבתי חולים מסוימים במטופלים במצב קשה.

השערה נוספת למנגנון הפעילות של משפחת תרופות אלה היא הקשר שלהן לתאי הדם האדומים. לאחרונה פורסם מאמר המציג כיצד הנגיף משפיע על מולקולת ההמוגלובין אך דרושים מחקרים נוספים בנושא על מנת לקבל את התמונה המלאה.

3. קולכיצין (colchicine) - תרופה המדכאת את פעילות מערכת החיסון, ונמצאת בשימוש בחולי שגדון (Gout) וקדחת ים תיכונית משפחתית (Familial Mediterranean Fever). התרופה נמצאת בניסויים קליניים בחולי קורונה, שמטרתם לבדוק האם פעילותה עשויה להפחית את התגובה הדלקתית החמורה בחולים אלה.

4. פלסמה מחולים שהחלימו (convalescent plasma) - הפלסמה מכילה בין השאר נוגדנים שהגוף מפתח כנגד פתוגנים כמו הנגיף. בהנחה שהגוף אכן מייצר נוגדנים פעילים כנגד SARS-CoV-2 בעקבות חשיפה לנגיף, שימוש בנוגדנים שמוצו מפלסמה של מבריאים עשוי להיווכח כיעיל. קיימים דיווחים וניסויים בטיפול זה במדינות שונות, ואף הטיפול אושר על ידי ה-FDA למתן לחולים במצב אנוש, אך טרם פורסמו המלצות לשימוש בו מטעם גורמים רשמיים.

5. טיפול בתאי NK - חברת Celularity קיבלה אישור מה-FDA להתחיל בניסוי קליני בטיפול CYNK-001. הטיפול עושה שימוש בתאי מערכת החיסון מסוג Natural killer על מנת לחזק את התגובה החיסונית כנגד הנגיף. הטיפול ייבדק על חולי קורונה בדרגת חומרה בינונית במהלך האשפוז, אך לא יכלול חולים הזקוקים לטיפול נמרץ.

לסיכום, עוד נותר לנו לענות על שאלות רבות הקשורות לתפקוד מערכת החיסון. בימים אלו מתבצעים מאות ניסויים קליניים ברחבי העולם הבוחנים את יעילות השימוש בתרופות שונות בחולי קורונה, אך נכון להיום עוד לא פורסמו תוצאות מחקרים ומנגנון המחלה לא פוצח.

עם זאת, המדע עשה כברת עצומה בארבעת החודשים האחרונים מבחינת פיתוח תרופות וחיסונים ועם פרסום תוצאות המחקרים בשבועות הקרובים, נתחיל לקבל תמונה יותר ברורה לגבי יעילות הטיפולים בחולים.

חג שמח!

הכותבת היא חוקרת רפואית במדינט

סייעה בכתיבת הטור: רותם להט, חוקרת רפואית במדינט

מקורות

https://time.com/5810454/coronavirus-immunity-reinfection/

http://apjai-journal.org/wp-content/uploads/2020/03/1.pdf

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294426/

https://www.nature.com/articles/s41418-020-0530-3

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7074995/

https://www.moh.gov.sg/docs/librariesprovider5/clinical-evidence-summaries/il-6-inhibitors-in-covid-19-for-moh-publication-(updated-27-march-2020).pdf

https://www.moh.gov.sg/docs/librariesprovider5/clinical-evidence-summaries/antimalarials-for-covid-19-(updated-2-april-2020).pdf

https://www.drugs.com/medical-answers/colchicine-treat-covid-19-coronavirus-3535211/

https://www.heb.medint.io/2020/03/16/corona_story18/

https://www.forbes.com/sites/alexknapp/2020/04/02/fda-gives-green-light-to-test-a-treatment-against-covid-19-coronavirus-that-flattens-the-curve-in-patients/?fbclid=IwAR2rE25RBqWAxKeE9xiY5Qq6yVA04e0A-L6PdtZFtGlQOghUxMF688qKd48#758cd8df4b57

https://inside.mountsinai.org/blog/mount-sinai-to-begin-the-transfer-of-covid-19-antibodies-into-critically-ill-patients/?fbclid=IwAR2O7u2gx8ocYD8KkNjtHTVbOuRpMdmBCjmoIqAajknBg3qV5VbR1qQ5Zr0

https://techcrunch.com/2020/03/24/fda-now-allows-treatment-of-life-threatening-covid-19-cases-using-blood-from-patients-who-have-recovered/

https://www.elsevier.com/books/cellular-and-molecular-immunology/abbas/978-0-323-47978-3

https://chemrxiv.org/articles/COVID-19_Disease_ORF8_and_Surface_Glycoprotein_Inhibit_Heme_Metabolism_by_Binding_to_Porphyrin/11938173

צוות חוקרי מדינט

מדינט | מדינט מדיקל אינטליג'נס

מדינט מדיקל אינטליג'נס בע"מ משלבת יכולות מודיעין בעולם הרפואה, ומפעילה ברמה היומיומית מערך חוקרים שנועד לאתר ולנתח מידע רפואי חיוני, עדכני ואובייקטיבי עבור חולים שאובחנו במחלות מורכבות ועבור רופאים. שיתוף הפעולה בין מדינט ל-TheMarker הוא חלק מהתגייסות החברה למאמץ העולמי לאתר מידע מהימן על וירוס קורונה - כל דבר שיקדם חוסן והחלמה. כותבות הבלוג הן חוקרות רפואיות במדינט.

תגובות

הזינו שם שיוצג באתר
משלוח תגובה מהווה הסכמה לתנאי השימוש של אתר TheMarker